线粒体动力学和代谢的失调在肿瘤发生中起重要作用。转移性肿瘤细胞主要利用线粒体代谢，代谢重编程的调控因子可能为癌症转移的诊断提供可靠的生物标志物。

2024年7月23日，中国台北医科大学林振文/Cheng-Wei Lin独立通讯在Cancer Research在线发表题为“Arginine methylation of DDX3 by PRMT1 mediates mitochondrial homeostasis to promote breast cancer metastasis”的研究论文。该研究鉴定出PRMT1-DDX3轴通过协调线粒体生物合成和线粒体自噬来促进乳腺癌转移，从而确保线粒体质量控制。

机制上，PRMT1通过诱导DDX3的精氨酸甲基化来增强其蛋白质稳定性并防止其被蛋白酶体降解。DDX3通过转移至线粒体在应对线粒体应激时促进PINK1的翻译，从而介导线粒体稳态。抑制DDX3会抑制线粒体生物合成和线粒体自噬，导致癌症干细胞特性和转移能力的降低。总体而言，本研究揭示了PRMT1-DDX3轴通过调节线粒体稳态支持乳腺癌转移的机制，并提出了针对代谢脆弱性的治疗转移性乳腺癌的策略。

代谢重编程是肿瘤发展中的一个关键标志，并且在初级治疗后负责转移性复发。新兴证据表明，远处转移的肿瘤细胞主要利用线粒体代谢。然而，促使代谢重编程以克服转移性应激的精确分子机制仍不清楚。线粒体作为细胞的动力源，不仅提供细胞生长所需的生物能量，还产生代谢物以驱动分子和表观基因组反应、细胞代谢、信号传导和活性氧（ROS）产生。线粒体功能失调对肿瘤发展、转移和治疗耐药性有多方面的影响。

线粒体通过融合和裂变的可塑性，使其能够进行形态和功能上的动态变化，以满足不同的细胞需求。此外，线粒体自噬是线粒体质量控制的一种调节机制，用于消除受损的线粒体。癌症干细胞（CSCs）利用线粒体自噬来消除化疗引起的线粒体氧化应激，并且通过线粒体自噬减少线粒体密度，允许CSCs降低能量消耗，保持静息特性，在缺氧条件下存活，从而导致残留细胞和癌症复发。有趣的是，CSCs还表现出较高的氧化磷酸化（OXPHOS）活性和显著碎裂的线粒体网络。CSCs中OXPHOS活性的增加还促进了免疫逃逸，这表明，通过调节线粒体动态平衡、线粒体生物发生和线粒体自噬来维持线粒体稳态是扩散性干细胞生存的优势。

模式机理图（图片源自Cancer Research ）

蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMTs）调节广泛的表观遗传和翻译后修饰（PTMs），并且正成为有吸引力的治疗靶点。PRMT1是主要的I型精氨酸甲基转移酶，负责在哺乳动物细胞中形成大多数对称二甲基精氨酸（ADMA），调节DNA修复、RNA加工和蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）所需的多种生物功能。PRMT1催化将甲基从S-腺苷甲硫氨酸（SAM）转移到多个组蛋白或非组蛋白蛋白中的精氨酸-甘氨酸（RG）富集序列。PRMT1在多种恶性肿瘤中被发现过表达，包括乳腺癌，并且预后较差。虽然PRMT1被证明主要催化组蛋白4精氨酸3（H4R3me2a）的ADMA，但几种非组蛋白蛋白质被报告通过PRMT1催化ADMA，这表明仍有大量PRMT1甲基化的蛋白质待阐明。

翻译后修饰对RNA结合蛋白的功能或其对靶mRNA的结合亲和力有重大影响，同时对mRNA稳定性和翻译效率产生影响。DEAD-box多肽3，X-连接（以下简称DDX3）属于DEAD（Asp-Glu-Ala-Asp）-box解旋酶家族，具有依赖ATP的活性，参与真核生物RNA代谢的几乎所有方面。DDX3在人体组织中普遍表达，并参与RNA代谢和翻译加工的各个方面。在几种肿瘤中，DDX3在肿瘤生长、迁移和转移中发挥重要作用。在乳腺癌中，DDX3的过表达被报道能够诱导上皮-间质转化（EMT）、促进肿瘤转移和免疫逃逸。以前的研究表明，DDX3的抑制可以抑制线粒体翻译，从而提高乳腺癌细胞的放射敏感性，并且DDX3的失活导致线粒体膜去极化。然而，DDX3在线粒体调控中的分子机制尚不清楚。

在本研究中，作者建立了一个原位乳腺癌转移模型，发现PRMT1-DDX3轴的上调通过支持线粒体质量控制来促进肿瘤转移。PRMT1在精氨酸R88和R93处对DDX3进行翻译后修饰，稳定了DDX3蛋白，从而通过增强磷酸酶和张力同源物诱导激酶1（PINK1）的翻译，促进了线粒体生物发生和线粒体自噬，以应对线粒体氧化应激。PRMT1-DDX3轴的上调通过激活线粒体质量控制来增强乳腺肿瘤转移。抑制PRMT1和DDX3可以抑制癌症干性和转移，并增加治疗脆弱性，代表了乳腺癌治疗的潜在靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-3829