急性髓系白血病（AML）是一种异质性血液癌症，主要影响老年人，死亡率很高，随着人口老龄化，AML的发病率不断上升，而患者的生存率却一直较低，目前，对于不适合接受高强度化疗的AML患者，治疗选择有限，疗效不佳，传统的治疗方法，如去甲基化药物（如阿扎胞苷）和低强度化疗，在老年AML患者中的反应率通常低于30%，近年来，靶向治疗药物的出现为AML治疗带来了新的希望，例如IDH1/IDH2抑制剂和FLT3抑制剂，但这些药物仅对特定基因突变的AML患者有效，因此，针对AML的异质性和遗传多样性，迫切需要开发新的治疗策略。Iadademstat（ORY-1001）是一种口服的、高选择性的LSD1抑制剂，能够有效抑制LSD1的酶活性和支架活性，LSD1是一种表观遗传调控因子，在维持白血病干细胞的干性方面发挥着重要作用，Iadademstat在AML细胞系中表现出良好的抗白血病活性，并且在临床前研究中与阿扎胞苷表现出协同作用。因此，研究者开展了ALICE研究，旨在评估Iadademstat联合阿扎胞苷治疗新诊断AML患者的安全性和有效性。

方法

ALICE研究是一项开放标签、IIa期剂量探索研究，旨在评估Iadademstat联合阿扎胞苷治疗新诊断AML患者的安全性和有效性，纳入患者年龄≥18岁，为新诊断的AML，不适合接受高强度化疗，ECOG体能状态为0-2。剂量递增阶段：患者接受Iadademstat 90 µg/m²/天（可降至60 µg/m²/天，最高可达140 µg/m²/天）口服，每周5天，停药2天，联合阿扎胞苷75 mg/m²/天皮下注射，每28天为1个周期，共7天；扩展阶段：在剂量递增阶段确定的最佳剂量下，扩大入组人数，进一步评估疗效和安全性。主要终点为安全性：评估剂量限制性毒性、不良事件以及生命体征、体重和实验室指标的变化以及确定II期推荐剂量；次要终点：疗效分析集（所有至少进行过一次疗效评估的患者）中的缓解率。

研究结果

安全性：研究中未观察到剂量限制性毒性，最常见的不良事件为血液系统毒性，包括血小板减少（69%）、中性粒细胞减少（61%）和贫血（42%），大部分为3-4级，共报告3例严重不良事件，包括1例致命性颅内出血、1例分化综合征和1例发热性中性粒细胞减少，根据安全性、药代动力学、药效学和疗效数据，确定Iadademstat联合阿扎胞苷的II期推荐剂量为90 µg/m²/天。

疗效：27 名疗效分析集中患者的 22 名 (82%; 95% CI 62-94) 出现了客观缓解，27 名患者中的 14 名 (52%) 达到完全缓解或完全缓解伴不完全血液学恢复；其中 11 名可评估微小残留疾病的患者中有 10 名达到阴性。

结论

Iadademstat联合阿扎胞苷治疗新诊断AML患者具有良好的安全性和有效性，包括高风险预后因素的患者，该联合方案可能为AML患者提供新的治疗选择。

原始出处

Salamero O, et al. 2024. Iadademstat in combination with azacitidine in patients with newly diagnosed acute myeloid leukaemia (ALICE): an open-label, phase 2a dose-finding study. The Lancet Haematology 11:e487-e498.