达雷妥尤单抗（Daratumumab）是一种靶向 CD38 的人 IgGκ 单克隆抗体，具有直接作用于肿瘤和免疫调节的作用，与其他 CD38 抗体类似物相比，多发性骨髓瘤 （MM） 细胞的具有更大的体外细胞毒性。Daratumumab被批准与标准治疗方案联合使用，作为复发或难治性MM患者的单药治疗，以及与标准治疗方案联合使用，用于新诊断的MM患者。在一项随机 2 期 GRIFFIN 研究 （NCT02874742） 中，研究人员评估了Daratumumab联合来那度胺/硼替佐米/地塞米松 （D-RVd） 在符合移植条件的新诊断多发性骨髓瘤 （NDMM） 中的疗效。研究人员在文章中介绍了临床相关亚组的最终事后分析，包括高危细胞遗传学异常(HRCAs)和其他基线高危疾病特征的亚组患者。

图1：研究结束时 MRD 阴性 （10^-5） 率的亚组分析。

简而言之，在这项随机、开放标签、2期GRIFFIN研究中，D-RVd在适合移植的NDMM患者中进行评估。患者需符合年龄在18~70岁、具有IMWG标准定义的NDMM、东部肿瘤合作组(ECOGPS)评分≤2分以及肌酐清除率(CrCl)≥30mL/min。将所有患者按1:1随机分组，分别接受4个D-RVd或RVd诱导周期，然后接受自体干细胞移植(ASCT)和2个D-RVd或RVd巩固周期，最后分别接受D-R或R单药维持治疗2年。在2年的研究维持治疗后，患者可以继续接受根据当地护理标准的R治疗。最终分析发生在所有患者在研究维持治疗结束后完成≥1年的长期随访、死亡或退出后。

图2：研究结束时，最佳缓解≥CR患者mrd阴性(10⁻⁵)率的亚组分析

共207例患者随机接受D-RVd治疗(n=104)或RVd治疗(n=103)。患者基线人口学和临床特征研究团队已发表过。在随机患者中，每个治疗组有相似数量的高危疾病特征的患者。最终分析时，在≥65岁患者（67.9% vs 17.9%）、HRCAs（54.8% vs 32.4%）和gain/amp(1q21)（61.8% vs 28.6%）中，D-RVd的最小残余病-阴性率（10⁻⁵）高于RVd。

图3：持续MRD阴性(10⁻⁵)≥12个月的亚组分析

图4：PFS的亚组分析。PFS 显示为 0、1 或 ≥ 2 HRCAsa 的 NDMM 疾病为 A，gain/amp（1q21）^b 的患者表现为 B，诱导结束时的 VGPR 状态为 C，巩固结束时 MRD （10⁻⁵）状态为  D。

与RVd相比，D-RVd在≥65岁患者（0.29 [0.06–1.48]）、HRCAs（0.38 [0.14–1.01]）和增益/amp（1q21）[0.42[0.14–1.27]）中显示出改善无进展生存期的趋势（风险比[95%置信区间]）。在功能性高风险亚组（巩固结束时MRD不阴性）中，HR为0.82（0.35-1.89）。在 ≥65 岁患者中，D-RVd 的 3/4 级治疗紧急不良事件 （TEAE） 发生率高于 RVd （88.9% vs 77.8%），导致 ≥1项治疗停药的TEAE 也是如此 （37.0% vs 25.9%）。一名 D-RVd 患者因无关的 TEAE 而死亡。

图5：PFS的亚组分析

总之，这项对 GRIFFIN 的事后分析表明，与标准护理三联疗法相比，在符合移植条件且具有高细胞遗传学风险和其他不良预后特征的 NDMM 患者中使用基于 daratumumab 的四联疗法显示出临床结果改善的趋势。然而，具有 ≥ 2 种 HRCA 的超高危患者仍然表现不佳。目前两项正在进行的大型 3 期试验，CEPHEUS和 PERSEUS将对基于 daratumumab 的四联疗法在超高风险患者中的价值提供进一步的见解和证实。、

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