表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）的耐药机制已被报道，大约一半的病例因T790M点突变而对EGFR TKI耐药。另外，3-14％ 的非小细胞肺癌病例在治疗过程中转化为小细胞肺癌（SCLC）。然而，同时观察到 2 种耐药机制的病例报道很少。本文描述了一名 66 岁男性患者因右肺门癌行右全肺切除加淋巴结清扫术，诊断为EGFR 21 号外显子L858R突变肺腺癌。3 年后，右胸壁出现胸膜播散。尽管继续使用厄洛替尼 52 个月，但仍发现右侧肋骨出现新的转移。行胸壁肿瘤切除术。根据WHO分类，患者诊断为混合型小细胞肺癌，同时携带EGFR 21号外显子L858R和 20 号外显子T790M突变。患者接受 4 个周期卡铂联合依托泊苷、14 个周期氨柔比星和 2 个周期伊立替康治疗。化疗共持续了 25 个月。在发生组织学转化后化疗可为患者带来长期生存，由于EGFR突变阳性肺癌有多种获得性耐药机制，因此再次活检以明确耐药机制十分重要。

背 景

肺癌主要分为两种类型：小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），分别占所有病例的 15% 和 85%，主要包括腺癌和鳞状细胞癌。腺癌因其形态异质性和多样特性而闻名，并发现了多种促进肿瘤生长所需的驱动突变。最常见的驱动致癌基因是表皮生长因子受体（EGFR）；在 47% 的病例中观察胞内结构域突变。国际肺癌研究协会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会将组织学侵袭性腺癌分为贴壁型、乳头状、微乳头状和实体腺癌。尽管具有实性特征的肿瘤发生EGFR基因突变的频率较低，但乳头状和腺泡特征可预测EGFR基因突变的存在。EGFR突变与女性、非吸烟者、亚洲人和腺癌显著相关，可用于预测对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的反应。EGFR TKI是携带EGFR敏感突变（19 号外显子缺失或L858R突变）肺癌患者的标准治疗方法。多项III期研究表明，第一代EGFR TKI（吉非替尼、厄洛替尼）和第二代EGFR TKI（阿法替尼）在无进展生存期和缓解率方面优于化疗。但存在获得性耐药这一问题。EGFR耐药机制众多，约半数EGFR TKI耐药病例存在T790M点突变。此外，3-14% 的NSCLC病例在治疗过程中可转变为小细胞肺癌（SCLC）。据报道，在SCLC转化患者中常见Rb1、TP53和PIK3CA突变，且对铂类-依托泊苷和紫杉烷类抗肿瘤药物有较高的反应率。但目前尚无确定的治疗策略。有少数病例同时存在T790M点突变和SCLC转化。本文报道了一名 66 岁男性患者，初诊为IIA期右侧肺腺癌，携带EGFR 21号外显子L858R突变。在接受厄洛替尼治疗 4 年间，患者进展为IV期SCLC和腺癌，同时携带EGFR 21 号外显子L858R突变和 20 号外显子T790M突变。

病 例

患者男，66 岁，吸烟史为 64 包年，因咳嗽入院。临床病程如下图1。2012 年 3 月胸部CT检查提示右下叶有 55×40 mm肿块（图1A）。患者于 2012 年 5 月因右肺门癌行右侧全肺切除加淋巴结清扫（ND）手术，根据《第七版恶性肿瘤TNM分类》诊断为EGFR 21 号外显子L858R突变阳性右下叶肺腺癌（存在腺泡及实性成分），病理T2bN0M0 IIA期（图2A）。免疫染色（图2B）显示，TTF-1和CD56呈阳性，嗜铬粒蛋白A和突触素均为阴性。患者继续使用替吉奥作为辅助化疗长达 2 年。2015 年 2 月PET-CT显示右胸壁有异常摄取（图1B）。确定为胸膜播散所致复发，开始使用厄洛替尼。患者继续使用厄洛替尼 52 个月。2019 年 3 月，PET-CT显示右侧第 6 和第 7 肋骨有异常摄取（图1C）。患者接受了胸壁肿瘤切除术（右侧第 6、7 肋骨），组织病理学检查示细胞呈椭圆形，细胞核较大，呈 2 种结构，一侧为致密的有孔结构，另一侧呈管状排列（图2A）。免疫染色显示，TTF-1在管状和有孔结构中呈阳性，而CD56、嗜铬粒蛋白A和突触素在有孔结构中呈阳性（图2C）。换句话说，有孔结构是小细胞肺癌，而管状结构是腺癌。世界卫生组织（WHO）将混合型小细胞肺癌（C-SCLC）定义为组织学同时检出小细胞肺癌与任何其它非小细胞肺癌成分。因此，患者被诊断为C-SCLC。腺癌腺泡成分的基因检测结果显示存在EGFR 21 号外显子L858R突变和EGFR 20 号外显子T790M突变。确认为疾病进展（PD），并于 2019 年 6 月接受了 4 个周期的卡铂和依托泊苷二线治疗。然而，PET-CT显示右胸壁有异常摄取，头部磁共振成像（MRI）显示左枕叶T1相存在一个 15×10 mm的高信号结节（图1D）。因此，患者被判定为PD，并进一步接受立体定向放疗和 14 个周期的三线氨柔比星治疗。2021 年 6 月胸部CT显示左下叶有一个 15×10 mm的结节（图1E）。患者诊断为PD，并接受了 2 个周期的伊立替康四线治疗。患者出现人格改变（personality change）；随后被诊断为脑膜癌，并接受了五线治疗，包括奥希替尼和全脑放疗（30 Gy/10 次）（图1F）。然而患者失去意识，难以继续治疗。患者仅接受了 12 天奥希替尼治疗，并于 2021 年 9 月死亡。神经元特异性烯醇化酶（NSE）在C-SCLC诊断时处于正常范围内，但随着病情进展而升高。NSE的变化与患者开始化疗后的病情进展有关（图3）。

▲图1 临床病程和治疗流程

▲图2 组织学检查结果

▲图3 装华为小细胞癌后肿瘤标志物的变化

讨 论

本文病例中，EGFR突变肺腺癌在厄洛替尼耐药后，虽然同时出现SCLC转化和T790M突变，但患者仍能接受 25 个月的化疗，再次活检起到了关键作用。患者转化为SCLC后接受长期化疗治疗。EGFR TKI是EGFR敏感突变（19 号外显子缺失或L858R突变）腺癌的标准治疗方法，但存在获得性耐药这一问题。目前已报道了多种EGFR耐药机制。T790M、MET、HER2扩增和组织学转化为SCLC是EGFR TKI耐药机制。仅报道了 2 例同时存在两种耐药机制（T790M和转化为SCLC）的病例。表1总结既往病例和我们的病例。奥希替尼对EGFR突变的T790M肺腺癌有效，此类患者对第一代和第二代EGFR TKI耐药，中位总生存期（OS）为 26.8 个月。尽管目前尚无针对转化为SCLC患者的成熟疗法，但Marcoux等人报道了一组大型回顾性EGFR突变阳性SCLC转化型肺癌患者，SCLC转化后的中位生存期为 10.9 个月（95%CI，8.0-13.7个月），SCLC转化后对顺铂/卡铂-依托泊苷的反应率高达 54%。因此，病例1和2同时针对两种耐药机制进行治疗，即奥希替尼和化疗。而本文病例（病例3）则根据WHO标准诊断为C-SCLC，并讨论了治疗方案。C-SCLC的最佳化疗方案尚未确定。然而，虽然回顾性研究显示顺铂/卡铂-依托泊苷有效，但EGFR TKI仅用于少数EGFR突变的C-SCLC病例。在本文病例中，NSE与病情进展的相关性比癌胚抗原（CEA；腺癌的肿瘤标志物）更高。此外，治疗决定预后的小细胞肺癌是当务之急。基于上述原因，奥希替尼被用作五线治疗。总体而言，免疫检查点抑制剂（ICI）单药疗法（PD-1抑制剂）无论是作为一线治疗还是后线治疗，均未取得预期的生存获益。既往病例报告显示ICI联合放疗或化疗有较好的疗效。ICI联合治疗未来或将成为C-SCLC的一种治疗选择。

▲表1 同时发生EGFR突变、T790M突变以及组织学转化的的检测结果汇总

▲表2 每个病例的治疗总结

本文病例中，为了确保标本量并做出准确诊断，进行了胸壁肿瘤切除术。如果可能，进行再次活检并根据实际情况考虑适当的治疗策略是必要的。据报道，组织学结果可能因活检的器官而异。Sonoda等人报告称，EGFR突变阳性肺癌表现出不同的获得性耐药性。对于该病例，第一个假设是，2 型肺泡上皮细胞是SCLC和EGFR突变阳性腺癌的共同起源，小鼠模型研究表明了这一点，EGFR TKI和视网膜母细胞瘤易感基因（RB1）失活可使 2 型肺泡上皮细胞转化为SCLC，而EGFR T790M突变被认为可恢复EGFR信号传导并激活导致腺癌转化的通路。在本文病例中，这两种机制可能存在于同一肿瘤中。第二个假设是初次就诊时可能同时存在SCLC和NSCLC，由于治疗药物的不同，两种组织学类型都占主导地位。然而，组织学显示初次就诊时无明显的SCLC成分（图2A、2B）。

EGFR突变的肺腺癌在接受EGFR TKI治疗后，会同时发生T790M突变和SCLC转化。然而，C-SCLC患者有望实现长期生存。此外，由于EGFR突变阳性肺癌表现出多种获得性耐药，因此通过再次活检来考虑进一步的治疗策略非常重要。

参考文献：

Yazaki T, Kimoto M, Minagawa A, Maruno T, Yamanaka M, Sonehara K, Hama M, Nakamura T, Kanda S, Hanaoka M, Hachiya T. Simultaneous Acquisition of T790M Mutation and SCLC Transformation during Targeted Therapy in EGFR-Mutated Lung Adenocarcinoma: A Rare Case Report. Am J Case Rep. 2024 Jun 1;25:e943466. doi: 10.12659/AJCR.943466. PMID: 38822519; PMCID: PMC11155200.