亮点

1.iNKT细胞疗法令所有患者病灶得以缓解，其中半数患者病灶达到部分缓解，其余患者病情稳定。

2.iNKT细胞疗法促进患者体内iNKT细胞的产生。90%患者循环中iNKT细胞数量与治疗前相比显著增加，其中60%患者增加幅度达到3倍以上。

3.所有患者在接受iNKT细胞疗法后产生干扰素能力得以提升，70%患者的干扰素-γ斑点形成细胞的数量与治疗前相比更是升高3倍以上。

头颈癌是世界上第六大常见癌症，大多是受致癌因子影响在喉咙上方形成的鳞状细胞癌，通常在晚期可以显现出来，主要在老年人群体发生。目前，针对头颈癌的疗法包括手术治疗及放化疗在内的多方案联用治疗，然而，超过一半的患者仍会发生局部复发或远处转移，头颈癌患者总体存活率中位数少于10个月。因此，开发新的头颈癌治疗策略至关重要。

恒定自然杀伤T（iNKT）细胞是CD1d限制性的先天类T细胞，在人体内表达恒定的Vα24-Jα18链。iNKT细胞具有较好的抗肿瘤功能，激活的iNKT细胞迅速分泌干扰素等细胞因子，并激活NK和其他免疫细胞，以刺激抗肿瘤免疫反应。典型的iNKT细胞配体为α-半乳糖基神经酰胺（α-GalCer），注射α-GalCer能够激活体内iNKT细胞引发抗肿瘤反应。

近期，一项题为Induction of NKT cell-specific immune responses in cancer tissues after NKT cell-targeted adoptive immunotherapy的研究表明，通过输注体外扩增的iNKT细胞+α-GalCer脉冲抗原呈递细胞 （APC），能够激活患者体内iNKT细胞的数量和活性，促进干扰素（IFN）的产生，从而有利于肿瘤病灶的清除，实现癌症治愈。

这项II期临床研究在日本千叶大学医院耳鼻咽喉头颈外科进行，研究人员共招募了10名48-76岁的局部复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者，所有患者在第0天进行白细胞分离，以收集外周血单个核细胞（PBMC）；随后在第7天，患者均接受αGalCer脉冲APC鼻粘膜下注射治疗（1×108个细胞）；然后在第14天输注Vα24 NKT细胞（5 × 107个细胞）至肿瘤供血动脉。同时，对患者每周进行临床和实验室检查，整个iNKT细胞疗法延续4周。

试验设计

为了评估临床效果，研究人员首先对患者进行了CT扫描，并采用实体瘤反应评估标准指南评价肿瘤治疗的疗效。令人惊喜的是，与治疗前相比，有半数患者显示部分缓解（PR），其余半数患者显示病变稳定（SD）。

PR患者CT 图像，红色区域为病灶

注：部分缓解（PR）为肿瘤靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周；病变稳定（SD）为肿瘤靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。

随后，研究人员采用流式细胞术和全自动全血细胞计数法，对患者外周血iNKT细胞进行了定量。有趣的是 ，他们发现接受治疗后，有6例患者循环iNKT细胞数量与治疗前相比显著增加（> 3倍）；3例患者在注射活化的iNKT 细胞后，循环中iNKT细胞数量小幅增加（< 3 倍），表明iNKT细胞疗法极大程度的促进了癌症患者体内iNKT细胞的产生与激活。

患者的外周血样本iNKT细胞定量

紧接着，研究人员进一步评估了PBMC样品产生IFN的能力，以衡量患者体内激活的iNKT细胞产生免疫反应的水平。振奋人心的是，在受试患者中，有7例患者的干扰素-γ斑点形成细胞（SFC）数量与治疗前相比升高了3倍以上；其余3例患者的SFC水平也中度升高。总的来说，所有患者在iNKT细胞疗法下都产生了强烈的免疫反应。

患者IFN-γ SFC数量

这一发现令研究人员敏锐的察觉到iNKT细胞疗法可能是治愈HNSCC的关键。他们紧接着使用流式细胞术分析了患者病理切片中iNKT细胞的比例，果不其然，iNKT细胞治疗组患者iNKT细胞比例为0.004%-0.21%，远高于对照组的细胞比例（0.003%-0.008%）。与此同时，他们分析患者的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）产生IFN-γ的情况，发现接受免疫治疗的患者TIL产生的 IFN-γ 多于对照组病例，PR、SD和对照组病例的平均IFN-γ SFC数量分别为23.2、16.1和3.5（单位5× 105个细胞）。

TIL中的NKT细胞特异性免疫反应

最后，也是最惹人关注的是——iNKT细胞疗法是否会对患者产生副作用呢？

为打消这一顾虑，研究人员对治疗期间的不良事件进行了细致记录。绝大多数患者未观察到严重副作用，治疗后的不适集中在低烧、贫血等，不需要额外治疗。因此，该iNKT细胞疗法对于头颈癌患者耐受性良好。

观察到的不良事件

综上所述，这项针对头颈癌患者的II期临床研究揭示了，iNKT细胞疗法对于癌症治愈具有出人意料的效果，相信在不久的将来，iNKT细胞疗法必将为癌症患者带来曙光。

来源：《基因启明》公众号

参考文献：

Yamasaki K, Horiguchi S, Kurosaki M, Kunii N, Nagato K, Hanaoka H, Shimizu N, Ueno N, Yamamoto S, Taniguchi M, Motohashi S, Nakayama T, Okamoto Y. Induction of NKT cell-specific immune responses in cancer tissues after NKT cell-targeted adoptive immunotherapy. Clin Immunol. 2011 Mar;138(3):255-65. doi: 10.1016/j.clim.2010.11.014. Epub 2010 Dec 24. PMID: 21185787.