食管鳞状细胞癌（ESCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，近年来，对于转移性 ESCC 的治疗方法有限，患者五年生存率低于 5%，尽管免疫治疗作为一线治疗显示出一定的疗效，但二线治疗选择仍然有限，表皮生长因子受体（EGFR）在 50%-70% 的 ESCC 患者中过表达，与肿瘤侵袭和不良预后相关，这为 EGFR 靶向治疗在 ESCC 中的应用提供了理论基础，然而，之前针对 EGFR 的治疗，如西妥昔单抗、帕尼单抗和吉非替尼等，对总生存期（OS）的改善有限，这可能部分归因于缺乏患者筛选策略，该研究旨在评估阿法替尼在 EGFR 过表达的转移性 ESCC 患者中的疗效和安全性，并探索潜在的生物标志物。

方法

该研究是一项开放标签、单臂、概念验证的 II 期临床试验，旨在评估阿法替尼在 EGFR 过表达的转移性 ESCC 患者中的疗效和安全性，纳入患者年龄为18-70岁，病理确诊为 ESCC，EGFR 免疫组化 (IHC) 表达为 3+，ECOG 体力状态评分 0-2，至少有一个可测量病灶，患者接受 40 mg阿法替尼口服，每日一次，如出现 3 级及以上药物相关不良事件、2 级腹泻持续 48 小时以上或皮疹/痤疮持续 7 天以上，则减量至 20 mg，直至恢复至 1 级或以下，主要终点为确认的客观缓解率 (ORR)，次要终点为疾病控制率 (DCR)、无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS)、不良事件 (AE)。

研究结果

41 例患者中，38 例可评估疗效，阿法替尼治疗的确认 ORR 为 39%，15 例患者获得部分缓解 (PR)，15 例患者病情稳定 (SD)，疾病控制率 (DCR) 为 79%，中位无进展生存期 (PFS) 为 3.7 个月，中位总生存期 (OS) 为 7.8 个月，NTRK2 敲低可以增强 ESCC 细胞对阿法替尼的敏感性，无论 EGFR 表达水平如何，NTRK2 过表达可以降低 ESCC 细胞对阿法替尼的敏感性，NTRK抑制剂可以增强阿法替尼对 ESCC 细胞的抑制作用。

安全性

所有 41 例患者均出现治疗相关不良事件 (TRAE)，最常见的为腹泻 (59%)、皮疹/痤疮 (59%)、口腔炎 (27%) 和转氨酶升高，(20%)11 例患者出现 3-4 级 TRAE，包括腹泻、口腔炎、间质性肺病、血小板减少等，3 例患者因 TRAE 退出治疗，分别为间质性肺病 (2 级)、口腔炎 (3 级) 和血小板减少 (4 级)。

结论

阿法替尼在 EGFR 过表达的转移性 ESCC 患者中具有良好的抗肿瘤活性，确认的客观缓解率 (ORR) 为 39%，中位总生存期 (OS) 为 7.8 个月，NTRK2表达与阿法替尼敏感性呈负相关，可能作为预测阿法替尼疗效的生物标志物，NTRK2抑制可能是克服阿法替尼耐药性的有效策略，该研究结果为阿法替尼在转移性 ESCC 治疗中的应用提供了新的证据。

原始出处

Wang, Y., Liu, C., Chen, H. et al. Clinical efficacy and identification of factors confer resistance to afatinib (tyrosine kinase inhibitor) in EGFR-overexpressing esophageal squamous cell carcinoma. Sig Transduct Target Ther 9, 153 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-01875-4.