编者按 

2024年欧洲肝脏研究协会（EASL）年会于2024年6月5日 - 8日在意大利米兰举行，肝霖君将与您分享相关重要内容。

核苷（酸）类似物（NA）停药后常出现ALT急性升高，可能导致肝损伤、肝功能失代偿甚至死亡。近期，EASL 2024大会摘要中发表的一项全球多中心研究表明：停药后58.3%的慢乙肝患者出现ALT急性升高，且大多发生在停药后早期；ALT急性升高对qHBsAg下降无影响；年龄和停药时的qHBsAg水平是ALT急性升高的独立预测因素。

研究方法

该研究为前瞻性、随机、多中心研究——Nuc-Stop研究的亚组分析，纳入来自挪威、瑞典、丹麦和埃塞俄比亚11个中心的127例HBeAg阴性慢乙肝患者。患者均获得病毒学抑制至少24个月，NA停药后随访36个月。

ALT急性升高定义为ALT升高超过正常值上限（ULN）的2倍或高于基线的2倍，分为3组：

• 轻度（ALT 2 - 5 × ULN或2 - 5 × 基线值）；

• 中度（ALT 5 - 20 × ULN或5 - 20 × 基线值）；

• 重度（ALT > 20 × ULN或> 20 × 基线值）。

采用Kruskal Wallis试验进行组间比较，使用逻辑回归分析来确定ALT急性升高的相关预测因素。

研究结果

58.3%（74例）患者出现ALT急性升高。29.9%为轻度升高，15.8%为中度升高，12.6%为重度升高。37例（29.1%）患者重新启动治疗。

患者基线特征

ALT急性升高的患者分布

ALT急性升高大多发生在停药后早期，分别有59.5%、18.9%、10.8%、10.8%的患者在NA停药后3个月内、3 - 6个月内、6 - 12个月内及12个月后出现ALT急性升高。NA停药后早期出现的ALT急性升高比晚期出现的严重。

ALT急性升高的严重程度和发生时间

大部分患者采用TDF治疗（58例，78.4%），其余接受ETV治疗。TDF治疗的患者从停药到首次出现ALT急性升高的中位时间（2.1个月）明显短于ETV治疗的患者（5.8个月；p < 0.01）。

TDF/ETV治疗的患者停药后ALT急性升高发生的时间

患者发生ALT重度升高的中位时间为2.0（IQR 1.8 - 3.0）个月，均在NA停药后6个月内发生。10例重度升高患者均为TDF治疗，ALT峰值中位数为936（范围321 ~ 2600）U/L。重新启动NA治疗后，ALT降至正常水平，HBV DNA完全抑制。无患者发生失代偿性肝病。

ALT急性升高对qHBsAg下降无影响。

qHBsAg下降与ALT急性升高的相关性

年龄和停药时的qHBsAg水平是ALT急性升高的独立预测因素。

ALT急性升高的相关预测因素

研究结论

超一半的患者在NA停药后出现ALT急性升高，并与年龄和基线qHBsAg水平相关。ALT重度升高较少见，发生在停药后6个月内，并在重新开始NA治疗后迅速恢复正常。

肝霖君有话说

已有多项研究表明ALT急性升高在基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）的治疗中较为常见，且能反映患者免疫应答的激活，有利于HBsAg清除。而在NA治疗中ALT急性升高的发生率较低，且对于NA治疗后ALT已经复常的患者如果发生ALT急性升高，则会显著增加肝癌发生风险。

目前NA治疗患者的停药需求迫切，但本研究表明，NA停药后近60%的患者出现ALT急性升高，且与HBsAg下降无相关性。尽管在重新启动NA治疗后ALT可恢复正常，但仍需保持警惕。以往也有多项研究表明，核苷停药患者肝炎急性发作率超30%，严重急性加重的风险较高。此外，大量研究表明慢乙肝患者核苷停药后复发率高，HBsAg清除率低，因此，NA治疗患者停药仍需谨慎，可通过联合PEG IFNα的治疗策略追求HBsAg清除以避免停药后复发。而对于核苷停药后复发的慢乙肝患者，PEG IFNα有助于其免疫恢复，HBsAg清除率可达27%。

参考文献： 

Holmberg M, Dalgard O, Aleman S, et al. Hepatic flares after nucleos(t)ide analogue cessation in HBeAg-negative hepatitis B: results from the Nuc-Stop Study. EASL2024, Abstract (WED-394).