胆固醇稳态与阿尔茨海默病（AD）有关，尽管胆固醇代谢产物众多，但直接参与AD发病机制并可作为潜在生物标志物的具体代谢产物尚不明确。

本研究旨在通过胆固醇代谢产物谱分析，鉴定出在AD中具有病理相关性的代谢产物，并验证其作为AD外围生物标志物的潜力。

研究首先在不同年龄、饮食和基因型的小鼠中进行甾体谱分析，并在人类正常认知、轻度认知障碍（MCI）和AD患者中使用气相色谱-质谱法进行代谢物分析。

随后，通过在正常小鼠中进行分子和组织病理学实验及行为测试，探讨“命中”代谢物7β-羟基胆固醇（7β-OHC）是否驱动AD发病机制并引起认知障碍。

小鼠模型包括3xTg-AD转基因小鼠和C57BL/6野生型小鼠，饮食实验采用正常饮食（ND）和高脂/高胆固醇饮食（HFC）两组。通过立体定位技术将7β-OHC注射至小鼠海马区，并进行行为测试和分子生物学分析。

图1A：展示了在不同饮食和基因型条件下，7β-OHC与胆固醇比率在血清和大脑区域中的变化，图1B：7β-OHC/胆固醇比率在不同饮食条件下3xTg-AD小鼠血清中的变化

从结果来看，在3xTg-AD小鼠中，7β-OHC等代谢产物在血清中的水平随年龄增长而增加，而在正常小鼠中未观察到类似现象。

此外，AD患者的头发中7β-OHC水平显著升高，并与临床严重程度相关。立体定位注射7β-OHC至小鼠海马后，激活了星形胶质细胞和小胶质细胞，增加了促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）的水平，并增强了淀粉样蛋白生成途径。

图2A：比较NC、MCI和AD患者头发中7α-OHC和7β-OHC的水平，图2B：7α-OHC和7β-OHC的log转换值与MMSE和GDS评分的回归分析，图2C：7α-OHC和7β-OHC水平与AD风险的二元逻辑回归分析森林图，图2D：头发中7β-OHC水平和MMSE分数结合的ROC曲线，用于区分AD患者与NC患者

行为测试显示，7β-OHC处理的小鼠在物体识别和5选择连续反应时间任务中表现出记忆和执行功能缺陷。

图3A：7β-OHC注射后小鼠海马区胶质细胞的形态学变化，图3B：7β-OHC处理小鼠中TNF-α、TIMP-1和I-TAC水平的增加，图3C：7β-OHC处理小鼠中促炎细胞因子（IL-1β和IL-6）水平的增加，图3D：7β-OHC对AD相关蛋白表达的影响，包括BACE1、TACE、APP、Aβ、SIRT1和ADAM10，图3E：新物体识别任务中7β-OHC注射组和对照组的表现，图3F：Y迷宫任务中7β-OHC注射组和对照组的表现

总之，研究结果表明，7β-OHC可以作为AD的方便外围生物标志物，并且直接参与AD的发病机制。7β-OHC检测有望用于个性化医疗，识别高风险人群，成为他汀类药物治疗AD的候选靶点。

原始出处：

Ha J, Kwon GE, Son Y, Jang SA, Cho SY, Park SJ, et al. Cholesterol profiling reveals 7β‐hydroxycholesterol as a pathologically relevant peripheral biomarker of Alzheimer’s disease. Psychiatry Clin Neurosci 2024. https://doi.org/10.1111/pcn.13706.