在所有罹患肺腺癌且从不吸烟的患者中，高达50%的患者肿瘤病灶存在EGFR基因突变，这个基因突变也成为一个最佳的治疗靶点。但是只有很少的患者能从靶向药治疗里获益超过2年，对于一线使用三代靶向药奥希替尼的患者来说，中位无进展生存期仅为18.9个月，二线使用奥希替尼的中位无进展生存期是10.1个月。这里有一些患者不管什么时候用靶向药都是原发性耐药，一线奥希替尼的原发性耐药比例高达20%，尽管对耐药的原因做了大量研究，但是仍然没能搞清楚。

治疗的混合应答是指一个患者用药后，有的病灶缩小表现为对治疗敏感，而有的病灶则显示没有缩小。在很多癌症里都能观察到混合应答。其实混合治疗应答的根本原因在于肿瘤的异质性，刚刚一个研究讲述了TP53这个基因的问题，这个基因突变我们大家很熟悉，就是存在TP53基因突变则靶向药治疗效果不好。

一、TP53基因突变频率高且无办法

TP53是一个很著名的抑癌基因，也就是这个基因的功能是抑制癌症的发生，原本是一个很好的基因。但是如果发生了突变失去了功能，也就容易发生癌症。大概40%的非小细胞肺癌存在TP53基因突变，如果存在TP53基因突变，则靶向药物治疗的无进展生存期和总生存期都缩短。

最近有研究表明，TP53基因功能的丧失与其他遗传事件一起促进了耐药，这个可能会反应在全基因组加倍上，那么究竟是不是这么回事呢？一篇最近刊登在国际学术期刊《Nature Communications》的研究给出了答案。

二、TP53突变和基因组加倍导致靶向药耐药

这是一项英国伦敦大学学院、弗朗西斯克里克研究所的科学家开展的研究，科学家重新分析了三代靶向药奥希替尼的临床试验数据，他们对治疗之前和治疗几个月后的基因突变信息进行了分析，而且仅仅去分析同时存在EGFR和TP53基因突变的肺癌患者。

研究小组比较了扫描中的每一个肿瘤，而不是临床试验仅仅观察目标的肿瘤病灶，他们发现对于仅仅存在EGFR基因突变的肺癌，所有的肿瘤在靶向药治疗后都缩小了，但如果存在TP53基因突变，那么患者在使用靶向药奥希替尼之后，虽然有一些肿瘤病灶缩小了，但是其他的肿瘤病灶变大了，这就可能导致了快速的耐药。

EGFR和TP53对靶向药治疗混合应答

后来科学家在动物模型试验里做了证实，如果同时存在EGFR和TP53基因突变，那么在这些耐药的小鼠里的癌细胞基因组翻倍了。在接触靶向药5周内，具有EGFR和TP53突变、双重基因组的癌细胞里，更高比例的细胞繁殖为耐药的癌细胞。

三、我们该怎么办？

目前的基因检测技术可以检测出EGFR和TP53突变，但是目前还没办法检测全基因组是否加倍了，除非出现新的诊断技术能够很经济且快速地验证这个。如果一旦发现某个肺癌患者存在EGFR、TP53且全基因组加倍了，那么则需要选择更加有效的方式治疗，比如更加密集的随访复查，早期进行放疗或消融治疗，将耐药的癌细胞给比较早期地清除掉。也可以考虑靶向药和化疗的组合，而不是仅仅使用靶向药奥希替尼。