溶瘤病毒作为抗原生成癌症疫苗为免疫疗法提供了范式转变的典型案例。然而，无论是天然的还是工程化的溶瘤病毒，安全性和免疫原性之间的微妙平衡仍然难以捉摸，并因溶瘤诱导的免疫抑制而进一步加剧。

为了解决这些难题，中国药科大学邓大伟教授等人通过模拟有效的癌症免疫疗法所需的纳米结构和生物活性，提出了简单、广谱的溶瘤病毒诱导纳米平台，以同时解决溶瘤疗效不足和肿瘤免疫抑制受损这两个主要问题。通过模拟生物系统所需的物理化学性质，仿生溶瘤病毒的Spi-Mn/Mo-CPs纳米平台可以直接诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡，并起到原位疫苗接种的作用，有效地增强对肿瘤的免疫反应，同时保护健康组织。值得注意的是，受病毒启发的纳米颗粒不需要病毒复制，而天然溶瘤病毒和合成溶瘤肽往往由于摄取和复制不足而导致晚期无效反应。因此，这项工作为人工溶瘤病毒的合成提供了见解，并为解决临床溶瘤治疗中的难题提供了一个新的仿生思路。相关工作以“Physicochemical Cues Steering Spiky Mn/MoOx Nanocarriers to Mimic Oncolytic Virus for Potentiating Cancer Immunotherapy”为题发表在Advanced Functional Materials。

【文章要点】

作者首先探索了具有不同物理形态的MoOx纳米颗粒对siRNA转染的影响，其中具有尖锐表面的受病毒启发的MoOx纳米颗粒（Spi-MoOx）在作为siRNA载体方面表现最好，呈现了最高的转染效率。考虑到先前存在的免疫抑制，通过Mn掺杂剂将缺陷工程纳入Spi-MoOx中（Spi-Mn/MoOx），以促进肿瘤对缺氧的适应并最大限度地提高溶瘤效力。具体而言，作者将Mn掺杂精确地结合到尖锐的MoOx颗粒中，然后连接壳聚糖/聚乙二醇偶联物以结合聚阴离子siRNA，最终形成Spi-Mn/Mo-CPs纳米平台。有趣的是，Mn/Mo-CPs的仿生设计以类似病毒衣壳的尖锐结构为特征，可保护在尖锐层中的基因分子免受核酸酶降解提供保护，从而提高细胞摄取效率（图1）。

图1 Spi-Mn/Mo-CPs的表征

此外，在MoOx颗粒中加入Mn掺杂剂表现出异常的超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）样活性，有效缓解肿瘤缺氧，从而改善肿瘤免疫抑制，改善抗肿瘤免疫反应（图2）。更重要的是，工程溶瘤病毒有望成为一个通用平台，使任何基因都能被精确调节，从而选择性激活各种途径。总之，这项研究通过操纵物理化学线索，深入了解了生物系统的仿生合成和生物活性，同时对推动人工溶瘤剂从实验室进入临床具有重要意义。

图2 Spi-Mn/Mo-CPs增强肿瘤免疫治疗示意图

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202404789