伤口愈合缓慢是目前临床上较为棘手的问题，国内多采用抗生素和磺胺嘧啶银等较为传统的方法来治疗皮肤伤口，但其不恰当的使用存在诸多弊端，如导致伤口的慢性化和病原体的耐药性等。有研究表明，与机体存在共生关系的微生物可对皮肤伤口产生有益影响，因此如何开发并利用益生菌来促进伤口愈合已然成为了一项新的研究方向。

益生菌应用于局部伤口以促进伤口愈合

正常的伤口愈合主要包括止血期、炎症期、组织增殖期、组织成熟或重塑期，共四个阶段。通常在止血期过后，机体会利用炎症反应来清除伤口部位的病原体和异物，然后再通过抑制过度炎症反应来抵抗炎症反应的有害作用，最后依靠组织增殖及成熟来完成伤口的愈合。现已表明，益生菌能在其中的多个阶段中发挥重要的促愈合作用。

1.预防和清除生物膜 

生物膜，是指由多种细菌、真菌、病毒以及原生动物所构成的复杂的、动态的微生物群落。Attinger等研究表明，高达90%的慢性伤口含有生物膜，其可通过影响机体正常的细胞功能、炎症细胞反应、皮肤先天免疫反应以及伤口愈合的修复阶段，进而延缓伤口的愈合进程。慢性伤口上一旦形成生物膜，几乎很难被有效清理，因此如何有效预防和清除生物膜，已经成为治疗慢性伤口的首要问题。

在糖尿病和烧伤等慢性伤口的早期，通常由于微循环异常，会导致伤口处有益于炎症反应的营养物质不能及时运输，早期病原微生物无法被及时清除，最终形成生物膜。对此，益生菌可通过直接或间接抑制病原体生长的方式来预防生物膜的形成。 

直接抑制病原体的作用机制有：①直接产生抗菌物质来抑制病原体的增殖。如，乳酸菌和双歧杆菌等益生菌菌株，主要是通过产生有机酸来对革兰氏阴性细菌起到抗菌作用；痤疮角膜杆菌可通过将油转化为脂肪酸，使皮肤表面酸化来保护皮肤免受病原微生物的侵害；路邓葡萄球菌则是通过产生路邓素(一种新型含噻唑烷的环肽类抗生素)，阻止金黄色葡萄球菌的定植。②与病原体形成共聚集复合物，阻止病原体黏附于上皮细胞。如长双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌和德氏乳杆菌等多种益生菌均具有与常见的伤口病原体(金黄色葡萄球菌和白色念珠菌等)共聚集的能力。③部分益生菌对上皮细胞受体具有高亲和力，可将病原体从上皮细胞或黏膜表面置换移除。如副干酪乳杆菌所产生的细胞外多糖可以使其竞争性地黏附在上皮细胞表面，从而取代已经定植的致病菌。

益生菌的间接抑制作用主要是指，其可通过刺激机体产生各种免疫防御性物质，来阻止病原体的入侵或清除已经存在的病原微生物，从而达到预防生物膜形成的作用。主要作用机制包括：①通过激活T细胞诱导伤口组织产生各种细胞因子。如适量的白色念珠菌可以诱导抗原特异性辅助性T细胞17(T helper cell 17，Th17)的活化，清除定植在局部组织中的非共生真菌。②通过刺激肥大细胞、上皮细胞和脂肪细胞来调节抗菌肽(antimicrobial peptide，AMP)的产生。③通过增加表达并调节体内外紧密连接蛋白的定位来增强上皮屏障功能，限制病原体的侵袭。

此外，益生菌还能通过增强机体对病原体的免疫敏感性来预防生物膜的形成。其主要机制是帮助机体识别潜在致病菌，并对淋巴细胞进行准确定 位。一方面皮肤正常菌群可以利用一种称为模式 识别受体的机制：即通过分泌含有核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide-binding and oligomerization domain，NOD)的蛋白质，与革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的肽聚糖结合，进一步帮助皮肤共生体识别潜在的病原体并启动先天免疫系统进行消除；另一方面植物乳杆菌、干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌等还能通过表达CXC趋化因子配体12(C-X-C motif chemokine ligand 12，CXCL12)来对淋巴细胞产生趋化作用，并通过调节白细胞的运动，帮助它们重新定位到感染区域，从而改善高血糖或外周缺血小鼠伤口的闭合进程。 

另外，在含有生物膜的慢性伤口中，微生物之间通常会利用群体感应系统(quorum sensing，QS)，并根据细胞群的密度来调控自身基因的表达，从而起到稳固生物膜、抵抗宿主防御以及产生毒力因子的作用。对此，益生菌能够干扰此途径，达到清除生物膜并减少其毒害作用的目的。 

2.控制过度炎症反应  

正常伤口的促炎抗感染作用是伤口愈合过程中不可或缺的一步，通常持续几天后会转化到组织增殖阶段。然而，在含有生物膜的慢性伤口和糖尿病溃疡等炎性伤口中，由于其促炎作用一直存在，就会使得伤口处的中性粒细胞和巨噬细胞M1持续聚集，释放过量的氧气、蛋白酶以及炎症因子参与降解伤口愈合的关键蛋白质，延缓伤口愈合，这也是造成慢性伤口难愈合的另一个主要因素。而益生菌除了可以清除病原微生物、生物膜及异物，起到抗感染作用外，同时也被证明可以通过阻止不适当的炎症反应和缩短炎症阶段来促进炎性伤口的愈合。 

TLRs，是一种存在于细胞内外的模式识别受体，可以识别病原体或受损细胞中的特异性配体，并通过激活先天免疫系统诱导炎症细胞因子表达。有研究表明，在糖尿病溃疡的伤口组织中，TLRs通常会过表达，特异性配体的持续刺激会导致TLRs信号通路过度激活，从而引起过度的炎症反应以致伤口愈合缓慢。对此益生菌可通过TLRs信号传导的负调节机制，起到治疗炎性伤口和平衡皮肤免疫反应的作用。

另外，虽然高浓度的金黄色葡萄球菌是有害的，但适量的金黄色葡萄球菌可通过产生少量超抗原，来降低皮肤组织中白介素(如白介素17)的水平，抑制先天免疫应答和先天免疫细胞的活化，进而导致皮肤伤口化脓和炎症减少，促进伤口愈合。综上，炎症反应的刺激和抑制之间通常存在某种平衡，因此在选用益生菌疗法时，应以减少炎症的有害影响，同时不会增加伤口的感染风险为主，按照病因并依据伤口组织的炎性程度来把握其种类的选择。 

3.促进组织增殖和成熟 

在炎症期之后，益生菌主要可通过两个方面来促进皮肤伤口组织增殖和成熟，从而促进伤口的愈合。一是，通过益生菌自身来直接发挥其促愈合作用。二是，通过益生菌的代谢产物来间接发挥其促愈合作用。如，人类皮肤微生物群中的各种葡萄球菌均具有编码芳香族氨基酸脱羧酶的基因，其产生的芳香族氨基酸脱羧酶可以将芳香族氨基酸转化为色胺、苯乙胺和酪胺等痕量胺，可通过干扰宿主细胞特异性痕量胺受体，或作为β肾上腺素能受体的拮抗剂，来阻断β肾上腺素能受体，从而加速了角质形成细胞的迁移并促进伤口愈合。

益生菌应用于肠道调节以促进伤口愈合 

益生菌除了可以在伤口局部发挥其促愈合作用外，还能通过口服应用于肠道，从而调节全身反应来促进皮肤伤口愈合。其主要依靠刺激中枢神经系统、调节免疫反应以及促进营养物质吸收等三种生理途径来发挥其促愈合作用。 

1.“肠道-脑-皮肤轴”调节 

有研究表明，肠道益生菌及其代谢物可以形成神经活性分子来调节肠道黏膜中神经内分泌细胞的分泌活性，并可通过“肠道-脑-皮肤轴”来改善皮肤伤口愈合障碍患者的全身健康。此外，食用罗伊氏乳杆菌还能通过刺激“下丘脑-垂体-肾上腺轴”，改善皮肤中由压力和应激所引起的炎性损伤，促进伤口组织中肉芽组织的成熟以及胶原蛋白在真皮中的沉积，使受试动物皮肤伤口愈合的速度加快近两倍。另外，饮用由乳酸菌、醋酸菌和酵母菌等多种益生菌发酵牛奶所产生的开菲尔(Kefir)饮料，同样也能通过“肠道-脑-皮肤轴”来改善受试者的皮肤状况。

2.免疫调节 

有研究表明，机体存在的部分免疫功能障碍通常与其肠道微生物群落的紊乱密切相关，因此食用特定的益生菌可调节肠道微生物群的组成或代谢活性，进一步调节先天性和适应性免疫反应，从而达到促进皮肤伤口愈合的作用。如，副干酪乳杆菌可以通过增加双歧杆菌和乳酸杆菌来调节肠道微生物群的组成，并可显著增加辅助性T细胞1(T helper cell 1，Th1)依赖性免疫反应，达到增强皮肤屏障功能以及降低皮肤敏感性的作用。而食用罗伊氏乳杆菌除了可刺激下丘脑-垂体激素来间接激活调节性T细胞外，还能促进血清中抗炎细胞因子白介素10的上调，以及促炎细胞因子白介素17A的下调，从而诱导人叉头框蛋白P3直接激活调节性T细胞，这不仅能增强皮肤黏膜的厚度以及上皮屏障的修复能力，还可促进机体免疫耐受，最大程度地减少过度炎症反应对伤口边缘组织所造成的损伤。 

3.促进营养物质的吸收 

口服引入的益生菌还能通过调节肠道微环境来促进有益于皮肤伤口愈合的营养物质的吸收，特别是维生素、矿物质以及参与组织修复的酶的辅助因子等。如乳酸杆菌可以合成短链脂肪酸，并可通过降低肠道内的pH值来提高矿物质的溶解度；而罗伊氏乳杆菌和嗜酸乳杆菌则可增加肠道内乳酸的产生，从而促进肠道对维生素D和维生素E的吸收。此外乳酸杆菌、棒状芽孢杆菌和红球菌还可通过产生维生素B12来增加机体对其的吸收和利用。 

改良益生菌产品及临床试验 

目前，虽然对于益生菌如何促进伤口愈合大多还处在探索其作用机制的研究阶段，但随着人们对其进一步的开发应用，也相继展开了一些临床试验以及对临床应用方面具有参考价值的益生菌产品开发。

总结与展望 

目前，国内仍使用抗生素和磺胺嘧啶银等传统药物来控制皮肤伤口的感染，但其不规范以及不恰当的使用通常会加剧伤口的恶性化，因此寻找新的替代疗法成了当前临床治疗中的关键性问题。当前益生菌作为新型的治疗方法，仍有很多产品处在研究阶段，但随着人们对宿主与微生物间相互作用机制的进一步了解，益生菌疗法定会成为临床上促进伤口愈合的治疗方法之一。

参考文献：

1.董嘉利,王雪静,柏歌研等.益生菌促进伤口愈合的作用机制的研究进展[J].生物医学工程学杂志,2024,41(3):1-6.

2.中华医学会创伤学分会组织修复专业委员会(组).慢性伤口诊疗指导意见(2011版)第4讲创伤性溃疡. 中国临床医生, 2011,39(12): 55-57.

3钟果玉, 谭惠仪, 叶雪梅,等.慢性伤口细菌生物膜管理的研究进展.护理实践与研究,2021, 18(12): 1790-1794.

4.其他文献(略)。