常染色体隐性耳聋9是由OTOF基因突变引起的，其特征是先天性或语前，严重到完全的双侧听力损失。然而，目前还没有药物治疗先天性耳聋。该研究报道了携带人类OTOF基因(AAV1-hOTOF)的1型腺相关病毒(AAV)基因治疗儿童常染色体隐性耳聋的安全性和有效性（国际首个先天性耳聋基因治疗临床试验）。

2024年1月24日，复旦大学舒易来等多团队合作在国际知名医学期刊Lancet在线发表题为“AAV1-hOTOF gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial”的研究论文，这项单臂、单中心试验招募了患有严重至完全听力损失、证实有OTOF两个等位基因突变、未植入双侧耳蜗的儿童(1-18岁)。AAV1-hOTOF单次通过圆窗注入耳蜗。主要终点是注射后6周的剂量限制性毒性。采用合适的听知觉评价工具对听力功能和言语进行评价。所有分析均按照意向治疗原则进行。该试验已在中国临床试验注册中心注册，编号ChiCTR2200063181，目前正在进行中。

在2022年10月19日至2023年6月9日期间，该研究筛选了425名参与者，并招募了6名儿童进行AAV1-hOTOF基因治疗(1名接受9 × 10¹¹载体基因组[vg]剂量，5名接受1.5 × 10¹² vg剂量)。所有参与者都完成了随访，直到第26周。未发生剂量限制性毒性或严重不良事件。共观察到48例不良事件；46例(96%)为1-2级，2例(4%)为3级(1名参与者中性粒细胞计数减少)。5名儿童听力恢复，平均听觉脑干反应(ABR)阈值在0.5-0.4 kHz降低40-57 dB。在接受9 × 10¹¹vg剂量的参与者中，平均ABR阈值从基线时的大于95 dB提高到4周时的68 dB, 13周时的53 dB, 26周时的45 dB。在接受1.5 × 10¹² AAV1-hOTOF治疗的儿童中，4名26周听力恢复的儿童的平均ABR阈值从基线时的大于95 dB变为48 dB、38 dB、40 dB和55 dB。听力恢复的参与者的语言感知得到改善。总之，该研究发现AAV1-hOTOF基因治疗是一种安全有效的治疗常染色体隐性耳聋的新方法。

全世界约有2600万人患有先天性耳聋，高达60%的耳聋病例是由基因突变引起的。常染色体隐性耳聋9的特征是严重到完全的先天性或语前双侧听力丧失，由otoferlin(由OTOF基因编码)功能障碍引起，占先天性耳聋病例的2-8%。如果不及早治疗，常染色体隐性耳聋对语言发育有深远的影响。

基因疗法先前在治疗由单个基因突变引起的各种人类疾病方面取得了成功，动物模型研究已经确立了基因疗法对先天性听力损失的疗效。然而，基因治疗人类先天性听力损失的安全性和有效性尚不清楚。通过双腺相关病毒(AAV)载体递送的otoferlin编码序列的基因替换，在otoferlin(敲除)小鼠模型中恢复听觉功能，这允许绕过单个AAV的大小限制(不能容纳全长otoferlin编码序列)。

内耳给药AAV1-hOTOF前后听力测试（图源自Lancet ）

随后，研究人员设计了基于AAV1-hOTOF载体的基因疗法，该载体携带由毛细胞特异性启动子Myo驱动的人otoferlin编码序列，并验证了其在小鼠中的有效性和安全性，以及AAV1载体携带MYO15和一个报告基因转基因在非人灵长类动物中的安全性。在此，研究人员报告了一项单臂试验的结果，在该试验中，调查了AAV1-hOTOF治疗常染色体隐性耳聋儿童的安全性和有效性。

在2022年10月19日至2023年6月9日期间，该研究筛选了425名参与者，并招募了6名儿童进行AAV1-hOTOF基因治疗(1名接受9 × 10¹¹载体基因组[vg]剂量，5名接受1.5 × 10¹² vg剂量)。所有参与者都完成了随访，直到第26周。未发生剂量限制性毒性或严重不良事件。共观察到48例不良事件；46例(96%)为1-2级，2例(4%)为3级(1名参与者中性粒细胞计数减少)。5名儿童听力恢复，平均听觉脑干反应(ABR)阈值在0.5-0.4 kHz降低40-57 dB。在接受9 × 10¹¹vg剂量的参与者中，平均ABR阈值从基线时的大于95 dB提高到4周时的68 dB, 13周时的53 dB, 26周时的45 dB。在接受1.5 × 10¹² AAV1-hOTOF治疗的儿童中，4名26周听力恢复的儿童的平均ABR阈值从基线时的大于95 dB变为48 dB、38 dB、40 dB和55 dB。听力恢复的参与者的语言感知得到改善。总之，该研究发现AAV1-hOTOF基因治疗是一种安全有效的治疗常染色体隐性耳聋的新方法。

参考消息：

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02874-X/fulltext