偏头痛（Migraine）是一种常见的慢性神经血管性疾病，其临床表现为反复发作的、单侧或双侧、具有搏动性的中度至重度头痛，世界卫生组织将其列为全球第三大最普遍疾病和第二大致残的神经系统疾病。它影响着全世界10%以上的人群，女性受影响的人数是男性的三倍。降钙素基因相关肽（CGRP）是一种从颅内血管周围的三叉神经纤维中释放的神经肽，由37个氨基酸组成，是一种血管舒张神经肽，广泛存在于中枢神经、外周神经、心血管、内分泌以及胃肠等多个系统，具有降低血压和外周阻力、舒张肾动脉、增加肾血流量的作用。

据统计，全球约有13亿偏头痛患者，美国约有4700万例，中国是全球偏头痛患病人数最多的国家，已经超过1.32亿。2020年，偏头痛的市场规模为60亿美元，在患者需求不断提高及创新药物相继面世的推动下，预计2024年该领域市场规模可超110亿美元。

图1.2021-2024年全球偏头痛药物市场规模

资料来源：EvaluatePharma预测

偏头痛治疗方式包括急性救治和预防性治疗。急性治疗以快速、持续镇痛，能减少头痛再次发生为原则，常用药物有非甾体抗炎药（布洛芬、双氯芬酸）、曲坦类（舒马曲普坦、佐米曲普坦）和麦角胺类（酒石酸麦角胺、双氢麦角胺）。预防性治疗药物有钙通道阻滞剂（尼莫地平）、β受体拮抗剂（普萘洛尔、美托洛尔）和抗抑郁药（阿米替林、文拉法辛），用以降低偏头痛发作频率、发作程度并减少失能。然而上述大部分并非偏头痛的特异性治疗药物，有导致严重不良反应的可能且疗效欠佳。

随着研究机制的深入，科研人员发现CGRP在偏头痛发病机制中发挥着重要作用。当自发性偏头痛发作时脑血管收缩，CGRP会从三叉神经系统选择性释放，其与CGRP受体结合，引起脑膜炎症，表现为剧烈疼痛。

降钙素基因相关肽（CGRP）是由37个氨基酸组成的神经肽，是神经源性炎症的介质之一，也是治疗和预防偏头痛最有前途的靶点之一。针对CGRP的靶向药物主要分为两种类型：Gepants和MAb，通过不同方式阻断CGRP发挥作用。其中，Gepants是小分子CGRP受体拮抗剂，对人类CGRP受体表现出极高的亲和力，可阻止CGRP与其受体结合，并对抗CGRP的神经血管效应，从而终止偏头痛发作，主要用于治疗急性偏头痛；MAb是CGRP单克隆抗体，目前上市和在研的CGRP抗体都是IgG同型抗体，可完全人源化或人源化，为单克隆抗体制剂，不同于口服吸收受肠道降解等限制，MAb通过皮下或静脉注射方式，全身吸收主要通过淋巴管向血液中的对流传输，主要用于慢性偏头痛的预防。

目前全球已经批准7款CGRP受体拮抗剂，有4款MAb，3款Gepants。从企业看，Allergan占据2款。对比近两年市场数据，2021年礼来的Galcanezumab反超安进/诺华的Erenumab成为更畅销的CGRP受体拮抗剂，2021年销售额达5.772亿美元。Allergan的Ubrogepant销售额增长明显，2021年销售额达5.52亿美元，排名由2020年第四上升至第二。Erenumab2021年销售额下滑至5.32美元，排名由2020年第一下滑至第三。

表1.全球已获批的CGRP受体拮抗剂

偏头痛的预防治疗

目前的偏头痛预防治疗指南建议使用普萘洛尔、托吡酯和阿米替林。Onabotulinum毒素A（肉毒杆菌毒素A；AbbVie）是一种来源于肉毒杆菌的神经毒素复合物，十多年来已在美国和欧盟被批准用于预防性治疗每月头痛次数为15次或以上的成年慢性偏头痛患者。

抑制CGRP信号传导的单克隆抗体正在成为肉毒杆菌毒素预防性治疗偏头痛的流行替代品。目前，美国和欧盟批准了四种此类单抗：Erenumab（Aimovig）是第一个被批准用于预防成人慢性病偏头痛的单克隆抗体，靶向CGRP受体；Fremanezumab（Ajovy）于2018年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，并于2019年获得欧洲药品管理局（EMA）批准; galcanezumab（Emgality）于2019年获得FDA批准，2018年获得EMA批准；第四种单克隆抗体，eptinezumab（Vyepti），靶向CGRP，于2020年在美国获得批准，并于2022年在欧盟获得批准，用于预防成人偏头痛。

Erenumab，即AMG334，是由安进公司与诺华公司合作开发的一种完全人源单克隆抗体，通过作用于CGRP受体达到预防偏头痛，已先后于2018年5月与7月分别获FDA与EMA批准（商品名AIMOVIG），是首个获FDA批准的CGRP单克隆抗体。Tepper等多个试验研究发现，在慢性偏头痛患者中，Erenumab给药后52周疗效仍持续，且安全性良好。

Galcanezumab，即LY2951742，由礼来公司研发，是一种人源化的单克隆抗体，靶向作用于CGRP抗体，能选择性地结合和阻断CGRP的生理活性，先后于2018年9月与11月分别获FDA与EMA批准（商品名EMGALITY），可用于预防偏头痛的发作，也是目前唯一被证实能预防丛集性头痛发作的单克隆抗体药物。礼来公司已经完成该药的一项中国1期安全性、耐受性试验，另一项中国3期临床试验尚在招募中。

Fremanezumab，也称为TEV-48125，是人源性IgG2a单克隆抗体，由Teva公司开发的CGRP抑制剂类单克隆抗体，先后于2018年9月与2019年3月分别获FDA与EMA批准（商品名为AJOVY）。该药选择性抑制α-CGRP和β-CGRP配体，对阵发性偏头痛及慢性偏头痛均能起效。

Eptinezumab，即ALD-403，（商品名VYEPTI）是由灵北公司研发的全球首个也是唯一一个通过静脉途径给药的CGRP拮抗剂，是一种人源化单克隆抗体，可与CGRP结合并阻断其作为配体与内源性受体结合。本品于2020年2月获FDA批准并已取得该药在中国开展临床试验许可，并已经完成一项中国1期安全性与耐受性试验，另两项中国3期临床试验尚在招募中。

急性偏头痛的治疗

急性偏头痛的标准治疗方法是使用布洛芬和乙酰吗啡等止痛药，然后是针对5-HT1B/D受体的曲坦类药物。鉴于相当一部分患者可能由于心血管问题而无法接受曲坦药物治疗，最近批准的各种靶向CGRP信号传导和血浆激肽的药物代表了重要的进展。

三种口服的阻断与CGRP受体结合的小分子已获得批准。Rbrogepant于2019年在美国被批准用于偏头痛的急性治疗。Rimegepant于2020年获得FDA批准，并于2022年获得EMA批准。它是一种口腔崩解剂，可用于每月至少发作四次偏头痛的成年人急性治疗偏头痛和预防发作性偏头痛。2021年，FDA批准了第三个小分子药物，atogepant，用于预防成人发作性偏头痛。2023年4月，FDA根据PROGRESS III期试验，批准了该药物的扩大适应症，包括成人慢性偏头痛的预防性治疗。2023年8月，EMA批准atogepant用于预防每月至少有四天偏头痛的成年人偏头痛患者。

Ubrogepant是爱尔兰Allergan公司开发的一种小分子强效CGRP受体竞争性拮抗剂，对人CGRP受体具有高选择性、高亲和力，可用于急性偏头痛的治疗。已于2019年12月23日获FDA批准（商品名：UBRELVY）按需口服用于有或无先兆的偏头痛的急性治疗。Ubrogepant是第1个批准用于临床的Gepants。与曲坦类药物相比，Ubrogepant的安全性更高，治疗效果相对较低。对于偏头痛患者，安全性是一个至关重要的问题，因为所有的偏头痛治疗药物均可能导致药物滥用。目前，Ubrogepant已经在美国上市，尚未获EMA批准，也尚未启动在中国的注册申请，其具体的疗效及安全性有待在临床实践中进一步验证。

Rimegepant是由美国Biohaven公司开发的一种用于治疗急性偏头痛的CGRP受体拮抗剂，其最初是作为口服剂型开发，为了优化吸收率并为有恶心、呕吐的偏头痛患者提供便利，该公司开发了Rimegepant的口腔崩解片，具有与口服片剂等同的生物学效应，且吸收明显加快。Rimegepant是首个且唯一获FDA批准的速效口腔崩解片（ODT）剂型的CGRP受体拮抗剂，于2020年2月27日获FDA批准（商品名NURTEC ODT）按需口服用于有无或先兆的偏头痛的急性治疗或每隔一天口服一次用于发作性偏头痛的预防性治疗，目前在中国处于III期临床状态。

Atogepant是Allergan公司开发的另一种CGRP受体拮抗剂，已于2021年9月28日获FDA批准（商品名为QULIPTA）每天口服一次用于治疗发作性偏头痛。Atogepant是首个也是唯一一个预防性治疗偏头痛的口服降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂。在体外实验中，Atogepant能特异性抑制人类CGRP依赖性的颅内动脉血管舒张反应，且具有不引起人类冠状动脉血管收缩的特性。

Vazegepant是美国Biohaven公司开发的第2个CGRP受体拮抗剂，也是该公司第三代高度可溶性小分子CGRP受体拮抗剂，开发用于治疗急性偏头痛的CGRP受体拮抗剂。Biohaven公司公告称，Vazegepant是目前首个且唯一的处于晚期临床试验阶段的鼻腔给药CGRP拮抗剂。鼻内给药具有无创、吸收迅速的特点，Vazegepant无明显的心血管安全性或全身毒性问题。Vazegepant缓解疼痛起效迅速，疗效持久，安全性和耐受性良好，关于Vazegepant后续的临床试验还在筹备中。

辉瑞公司的小分子CGRP受体拮抗剂zavegepant（Zavzpret）的鼻内制剂是最近批准的用于偏头痛急性治疗的药物，于2023年获得FDA批准。鼻内给药途径可能对偏头痛引起的极度恶心和呕吐的患者有用。同时，Zavegepant也被开发为口服制剂。

最后，lasmiditan（Reywavet）是一种针对5-HT1F受体的阻断剂，该药物可用于曲坦禁忌症患者。Lasmiditan分别于2019年和2022年被美国和欧盟批准用于偏头痛的急性治疗。

偏头痛的新兴疗法

许多有前景的偏头痛疗法正在开发中。Axsome Therapeutics正在开发一种名为AXS-07的口服多机制药物，该药物是环氧合酶2抑制剂美洛昔康和第二代曲坦 rizatriptan的组合，用于偏头痛的急性治疗。Axsome的MoSEIC技术使AXS-07能够被快速吸收。在MOMENTUM和INTERCEPT三期试验取得积极结果后，于2021年提交了新药申请（NDA），但随后收到了FDA的完整回复，指出了对化学、制造和对照的担忧。Axsome计划在2024年上半年重新提交NDA。

越来越多的证据表明，三叉神经感觉神经元中的垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）是偏头痛伤害感受的重要介质。Lundbeck正在开发一种靶向PACAP的单克隆抗体，称为Lu AG09222，以预防偏头痛，2023年4月，他们宣布了一项名为HOPE的概念验证II期试验的阳性结果。

基于生长激素和生长激素相关肽对伤害感受和慢性疼痛的影响，Lateral Pharma正在开发一种口服的人类生长激素片段的肽类似物-LAT881。AgoneX Biopharmaceuticals正在开发AGX-201，它可以调节肥大细胞上的组胺受体，使它们对脱颗粒更具韧性，并最终缓解偏头痛。此外，Tonix Pharmaceuticals正在开发TNX-1900，TNX-1900是一种增强的催产素鼻内制剂，可阻断三叉神经节的疼痛信号。

偏头痛药物的市场

2022年全球偏头痛市场的整体价值为96亿美元，预计到2027年将达到175亿美元，复合年增长率为9.4%。抗CGRP药物使用量的增加将推动偏头痛市场的增长。

肉毒杆菌毒素很可能保持其作为预防药物的领先市场地位，其长期安全性数据以及获益经受了考验。在靶向CGRP信号的单克隆抗体中，Aimovig将继续享有首先上市的优势，但由于便秘和高血压的副作用，预计该药物将慢慢开始败给Ajovy和Emgality。Vyepti的静脉给药和医疗福利覆盖预计将在美国市场得到适度销售增长，而其在欧洲的应用将受到与这种给药模式相关的成本的阻碍。偏头痛预防市场将受到CGRP拮抗剂使用增加的推动，到2027年，预防性偏头痛领域预计价值101亿美元，复合年增长率为11.3%。由于Nurtec、Ubrelvy和Zavzpret的临床应用增加，急性偏头痛市场预计将以7.2%的复合年增长率增长。未来，偏头痛的治疗将朝着缓解急性发作和预防性治疗的方向发展。

近年来，不同类型的治疗或预防偏头痛的药物越来越多被研发出来，大多安全、有效、耐受性良好，给临床针对偏头痛，包括难治性偏头痛提供了新选择。然而，已报道的新药物作用机制及代谢方式等相互迥异，选择最大获益人群的研究仍处于进行时，关于同一类型的药物防治效果比较，以及不同种类药物的单一使用及联合使用的治疗效果的比较鲜有报道，更多长程、深入的研究仍迫在眉睫。

参考文献：

The pipeline and market for migraine drugs. Nat Rev Drug Discov.2023 Nov 17

Zhao YJ, Ong JJY, Goadsby PJ. Emerging treatment options for migraine [J]. Ann Acad Med Singap, 2020, 49, 226-235．