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颞叶癫痫（Temporal Lobe Epilepsy, TLE）是最常见的源于海马体的反复发作的局灶性癫痫。TLE患者通常对抗癫痫药物有耐药性。从齿状颗粒细胞（DGCs）中发芽的苔藓纤维可导致TLE异常兴奋网络中的突触重组。在TLE中，DGCs通过GluK2/GuK5红藻氨酸型受体的异常异位表达发挥作用，GluK2/GluK5被证明在癫痫发作活性的产生中发挥核心作用。然而，GluK2/GluK5作为治疗TLE靶点的药理学潜力仍有待证明。

法国Stephane Baudouin在2023AES 发表了摘要文章：Preclinical Efficacy and Safety Assessment of AMT-260, a Novel AAV9-Dual MicroRNA-Based Vector Targeting GRIK2 for the Treatment of Temporal Lobe Epilepsy。

本文概述了AMT-260的临床前疗效和安全性，AMT-260是一种AAV9载体，编码两种能够敲落GluK2表达的microRNA，为难治性TLE患者提供了一种新的治疗选择。

Stephane Baudouin将携带两种靶向GRIK2的小干扰RNA（AMT-260）的AAV9载体双侧施用到TLE小鼠模型的海马体和非人灵长类动物（NHP）中。使用脑电图（EEG）和行为评分在小鼠模型中测量AMT-260的疗效。

给药后1个月、3个月和6个月对小鼠海马进行分子分析，以评估microRNA和GluK2表达的稳定性。在双侧对流增强、MRI引导的海马内给药（类似于临床给药的建议途径）后的一个月、三个月和六个月的治疗后，在探索性和IND支持的GLP NHP研究中评估了AMT-260的安全性和生物分布。

结果发现：

1.向用毛果芸香碱治疗的小鼠的海马体注射增加剂量的AMT-260显示出每天癫痫发作次数的剂量依赖性降低，并改善了总体健康。

2.在毛果芸香碱小鼠中，在每个海马5.0E+09vg时观察到完全的生物学效应。Gluk2的表达在给药后6个月内显著降低且稳定。

3.在关键的GLP-NHP研究中，在AMT-260的剂量范围为1.2E+10至1.2E+12vg/海马的情况下，载体DNA集中在海马和邻近的内嗅皮层中，很少或没有分布在中枢神经系统外。

4.海马中microRNA的高神经元表达与给药后6个月GRIK2 mRNA的显著敲落（>90%）有关。所有剂量在临床前都具有良好的耐受性，并显示出对TLE患者具有良好的获益风险比的潜力。

综上所述，凭借药理学模型的临床前疗效和良好的安全性，AMT-260将进入治疗难治性近中颞叶癫痫患者的临床试验。

原文出处：

Preclinical Efficacy and Safety Assessment of AMT-260, a Novel AAV9-Dual MicroRNA-Based Vector Targeting GRIK2 for the Treatment of Temporal Lobe Epilepsy