CLL的MRD指导治疗

与免疫化疗相比，伊布替尼联合维奈克拉可改善慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者的结局，但其根据可测量残留疾病 (MRD) 个性化调整治疗持续时间的策略，是否比氟达拉滨–环磷酰胺–利妥昔单抗 (FCR) 更有效？这个问题尚不清楚。

3期FLAIR研究在初治CLL中对比了伊布替尼-维奈克拉与伊布替尼单药和FCR，证实伊布替尼-维奈克拉的MRD阴性率高于伊布替尼单药。2022年ASH年会曾报道伊布替尼-维奈克拉MRD指导下的治疗对比伊布替尼单药，近日新英格兰医学杂志发表了FLAIR研究计划的中期分析结果，旨在比较 MRD 指导下的伊布替尼-维奈克拉对比FCR的疗效。

研究方法

FLAIR研究是一项3期、多中心、开放标签、随机、平行对照、适应性研究平台（adaptive trial platform），最初在初治CLL中对比伊布替尼-利妥昔单抗与FCR，后于2017年修正方案并加入另外两组，即伊布替尼单药和伊布替尼-维奈克拉。研究入组既往未经治疗的 CLL 或小淋巴细胞淋巴瘤，治疗临床医生认为患者适合 FCR 治疗，关键排除标准包括 Richter综合征、中枢神经系统受累和症状性心脏病，以及荧光原位杂交 (FISH) 下超过20%的 CLL 细胞染色体 17p 缺失的患者。

纳入的患者按1:1:1随机接受伊布替尼-维奈克拉、伊布替尼单药或FCR治疗。FCR每28天重复一次，共6个周期。在开始维奈克拉治疗前，伊布替尼以 420 mg/天的剂量口服给药8周，剂量最高400 mg/天。患者继续接受伊布替尼-维奈克拉治疗共6年，除非达到 MRD （灵敏度10^-4）指导下的停药规则或发生疾病进展或不可接受的毒性作用；MRD停药规则见下图，患者至少需要治疗2年。

主要终点为比较MRD指导下的伊布替尼-维奈克拉与 FCR的无进展生存期，次要终点包括总生存期、随机化后9个月时MRD阴性患者比例、MRD复发和再治疗模式、随机化后9个月时治疗反应（根据慢性淋巴细胞白血病国际研讨会的标准）、安全性、毒性作用、健康相关生活质量和成本效益。

研究结果

共523例患者接受随机（伊布替尼-维奈克拉组260例，FCR组263例）。人口统计学和临床特征平衡良好，包括免疫球蛋白重链可变区 (IGHV) 突变状态和通过 FISH 检测的细胞遗传学异常（表1）。患者中位年龄62岁；年龄大于65岁163例 (31.2%)，男性373例 (71.3%)。7例患者 (1.3%) 携带染色体 17p 缺失（伊布替尼-维奈克拉组3例，FCR组4例）。此外伊布替尼-维奈克拉组1例患者在中心实验室评估时有超过20%的 CLL 细胞出现染色体 17p 缺失。

在 FCR 组接受至少一个治疗周期的239例患者中，159例 (66.5%) 接受了6个周期。在伊布替尼-维奈克拉组，伊布替尼组和维奈克拉的中位治疗周期数分别为27和25。伊布替尼-维奈克拉组143例患者 (55.0%) 和 FCR 组144例患者 (54.8%) 报告了剂量调整，包括减量、延迟和遗漏。在随机化后12个月和12-24个月，分别有34例 (13.1%) 和80例 (30.8%) 接受伊布替尼-维奈克拉的患者报告了剂量调整。伊布替尼-维奈克拉组252例患者中的58例 (23.0%) 和 FCR 组239例患者中的62例 (25.9%)提前中止治疗，主要原因分别为达到方案规定的停药标准和毒性。

根据 MRD 指导的标准确定伊布替尼-维奈克拉治疗的持续时间，260例患者中有146例在治疗24～60个月后因 MRD 停药规则而停止治疗。按特定时间点停止治疗的患者比例的Kaplan–Meier估计值如下：24个月时28.9%；36个月时58.0%；60个月时78.4%。5例患者重新开始伊布替尼-维奈克拉治疗，在末次随访时仍存活且无进展。

疗效

中位随访43.7个月，伊布替尼-维奈克拉组和 FCR 组分别有12例 (4.6%) 和75例 (28.5%) 患者发生疾病进展或死亡，3年无进展生存率分别为97.2%和76.8%；疾病进展或死亡的风险比（伊布替尼-维奈克拉vs. FCR）为0.13（P<0.001)（图1A）。在IGHV 未突变患者中，无进展生存期也有利于伊布替尼-维奈克拉（疾病进展或死亡的风险比0.07）（图1B），而 IGHV 突变者无差异（风险比0.54）（图1C）。在亚组分析中，除 IGHV 突变患者外，在所有亚组中均观察到伊布替尼-维奈克拉在无进展生存期方面的获益。

伊布替尼-维奈克拉组9例患者 (3.5%) 和 FCR 组25例患者 (9.5%) 死亡，3年总生存率为98.0%和93.0%。死亡的风险比（伊布替尼-维奈克拉vs. FCR）为0.31（图2A）。IGHV 未突变患者中，总生存期有利于伊布替尼-维奈克拉（死亡风险比0.23）（图2B），而 IGHV 突变者中无差异（风险比0.61）（图2C）。亚组分析表明，除IGHV突变患者外，伊布替尼–维奈克拉在所有亚组的总生存期方面均具有获益。

伊布替尼-维奈克拉组2年时骨髓MRD阴性的患者比例为52.4%，FCR组为49.8%，5年时分别为65.9%和49.8%。伊布替尼-维奈克拉组外周血首次MRD阴性的中位时间为12.0个月，FCR组为8.9个月；第1年外周血MRD阴性的患者百分比分别为47.5%和66.0%，5年时分别为92.7%和67.9%。

随机化后9个月，伊布替尼-维奈克拉组和 FCR 组分别有108例 (41.5%) 和127例 (48.3%) 患者为骨髓MRD阴性。在整个伊布替尼-维奈克拉治疗期间，外周血 MRD 阴性的累积发生率增加，但 FCR 未增加。伊布替尼-维奈克拉组和 FCR 组分别有161例 (61.9%) 和106例 (40.3%) 患者在任何时间为骨髓MRD阴性，分别有223例 (85.8%) 和160例 (60.8%) 患者在任何时间为外周血MRD阴性。在任何时间为MRD阴性（伊布替尼–维奈克拉vs. FCR）的校正比值比为2.03（骨髓）和3.91（外周血）。

随机化后9个月，伊布替尼–维奈克拉组225例患者（86.5%）和 FCR 组201例患者（76.4%）获得总体缓解。完全缓解的结果也相似：伊布替尼-维奈克拉组154例患者 (59.2%) 和 FCR 组129例患者 (49.0%)。总体缓解和完全缓解的校正比值比（伊布替尼–维奈克拉vs. FCR）分别为2.00和1.51。

安全性

在安全性人群的491例患者中，450例 (91.6%) 报告至少1起不良事件。随机化后1年内发生的最常见3-5级不良事件为中性粒细胞减少（伊布替尼-维奈克拉组和 FCR 组分别为26/252例患者 [10.3%] 和113/239例患者 [47.3%]）、贫血（分别为2例 [0.8%] 和37例 [15.5%]）。和血小板减少（5例 [2.0%] 和24例 [10.0%]）（表2）。任何级别的常见不良事件为疲乏（伊布替尼-维奈克拉组39例患者 [15.5%] 和 FCR 组117例患者 [49.0%]）和中性粒细胞减少（分别为49例 [19.4%] 和140例 [58.6%]）（表2）。FCR 组13例患者 (5.4%) 共发生15起发热性中性粒细胞减少3级不良事件；伊布替尼-维奈克拉组未发生。

试验期间，伊布替尼-维奈克拉组34例患者 (13.5%) 发生80起高血压不良事件，FCR组4例患者 (1.7%) 发生14起；房颤或心律失常不良事件分别有34例患者 (13.5%) 发生62起和4例患者 (1.7%) 发生9起；分别有56例 (21.5%) 和149例 (56.7%) 使用粒细胞集落刺激因子。

252例患者在任何时间共报告416起严重不良事件：伊布替尼-维奈克拉组123例患者报告194起事件，FCR组129例患者报告222起事件。最常见的严重不良事件为感染及侵染类疾病，有101例患者发生（伊布替尼-维奈克拉组56例，FCR组45例）。FCR 组发生累及血液和淋巴系统的严重不良事件的患者比例高于伊布替尼-维奈克拉组 (31.0% vs. 5.2%)。伊布替尼-维奈克拉组发生心脏严重不良事件的患者百分比高于 FCR 组 (10.7% vs. 0.4%)。21例患者（伊布替尼-维奈克拉组18例，FCR组3例）共报告23起特别关注的不良事件（包括大出血和肿瘤溶解综合征），8例大出血包括伊布替尼-维奈克拉组5例和FCR组3例；伊布替尼-维奈克拉组1例患者报告临床肿瘤溶解综合征，14例患者报告生化肿瘤溶解综合征，且根据方案进行管理时所有病例均消退。

伊布替尼-维奈克拉组8例患者和FCR 组23例患者死亡。当地研究者确定，伊布替尼-维奈克拉组8例患者中的1例和 FCR 组23例患者中的6例死亡很可能与治疗相关。FCR 组最常见的病因为感染（10例[43%]，其中2例Covid-19）和继发性肿瘤（8例[35%]）。FCR 组发生不明原因猝死或心源性死亡2例。伊布替尼-维奈克拉组的死亡原因为感染（3例患者，其中2例Covid-19）、不明原因猝死或心源性死亡（3例患者）和继发性肿瘤（2例患者）。在伊布替尼-维奈克拉组的3例不明原因猝死或心源性死亡中，2例发生于治疗结束后（35天和411天后），当地研究者认为很可能与治疗无关。

伊布替尼-维奈克拉组17例患者共发生24种继发性肿瘤，FCR组34例患者发生45种继发性肿瘤。伊布替尼-维奈克拉组1例患者和 FCR 组8例患者发生骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病。FCR 组4例患者和伊布替尼-维奈克拉组1例患者发生 Richter 转化。伊布替尼-维奈克拉组和 FCR 组的其他肿瘤发生率（每100患者年）分别为2.6和5.4（风险比0.43）。

总结

共523例患者随机分配至MRD指导下的伊布替尼-维奈克拉组或 FCR 组。中位随访43.7个月，伊布替尼-维奈克拉组12例患者和 FCR 组75例患者发生疾病进展或死亡（风险比0.13；P<0.001），分别有9例和25例患者死亡（风险比0.31）；伊布替尼–维奈克拉在无进展生存期方面优于FCR（3年时97.2% vs. 76.8%），总生存期的结果也是如此（3年时为98.0% vs. 93.0%）。3年时，伊布替尼-维奈克拉组58.0%的患者因MRD阴性而停止治疗。伊布替尼-维奈克拉治疗5年后，65.9%的患者为骨髓MRD阴性，92.7%的患者为外周血MRD阴性。伊布替尼-维奈克拉组和 FCR 组的感染风险相似。伊布替尼-维奈克拉组发生心脏重度不良事件的患者百分比高于 FCR 组 (10.7% vs. 0.4%)。

总的来说，MRD 指导下的伊布替尼–维奈克拉策略基于MRD阴性给予个体化的治疗持续时间，在初治CLL 患者中较FCR具有无进展生存期和总生存期的明显获益。在标准治疗下结局往往较差的患者中（例如IGHV未突变和某些基因异常的患者）获益尤其明显。

参考文献

Munir T, et al. Chronic Lymphocytic Leukemia Therapy Guided by Measurable Residual Disease.N Engl J Med . 2023 Dec 10. doi: 10.1056/NEJMoa2310063.