INTRIGUE桥接试验旨在比较瑞派替尼与舒尼替尼在中国胃肠道间质瘤（GIST）患者二线治疗中的疗效和安全性。该研究为中国多中心、随机、开放的2期临床试验。既往接受过伊马替尼治疗的GIST患者随机（1:1）接受瑞派替尼（150 mg，1次/天，用药4周，停药2周，42天为1个周期）或舒尼替尼（50 mg，1次/天，用药4周，停药2周，42天为1个周期）。主要终点是通过独立的影像学审核（IRR）确定的无进展生存期（PFS）。

2020年12月6日至2021年9月15日，108例患者被随机分组，分别接受瑞派替尼（n=54）或舒尼替尼（n=54）治疗（所有患者[AP]意向性治疗[ITT]人群）。70例患者有原发性KIT外显子11突变（瑞派替尼组，n=35；舒尼替尼组，n=35；Ex11 ITT人群）。截至2022年7月20日，在AP ITT人群中，瑞派替尼组和舒尼替尼组的IRR PFS差异无统计学意义（HR 0.99，95%CI 0.57, 1.69；名义p=0.92；中位PFS[mPFS]为10.3个月vs 8.3个月）。在Ex11 ITT人群中，瑞派替尼组的IRR PFS长于舒尼替尼组（HR 0.46，95%CI 0.23，0.92；名义p=0.03；瑞派替尼组未达到mPFS，舒尼替尼组达到4.9个月）。与舒尼替尼组（56%）相比，瑞派替尼组发生3/4级治疗相关不良事件的患者较少（17%）。瑞派替尼作为中国GIST患者二线治疗的疗效与舒尼替尼相似，且具有良好的安全性。此外，在有KIT外显子11突变的患者中，与舒尼替尼相比，瑞派替尼显示了更大的临床获益。

• 中国GIST二线治疗：瑞派替尼与舒尼替尼疗效相当；

• 与舒尼替尼相比，瑞派替尼显示出更有利的安全性；

• KIT外显子11突变患者：瑞派替尼显示出更大的临床获益。

研究背景

胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的软组织肉瘤，占所有胃肠道恶性肿瘤的1-3%。全球每年GIST的发病率为10-15/100万人，中国城市人群为0.40/10万人。伊马替尼是一种KIT和PDGFRA酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是GISTs的一线治疗药物。虽然伊马替尼显示出初始反应，但绝大多数患者最终会发生肿瘤进展。

舒尼替尼是一种多靶点TKI，于2006年批准用于既往接受过伊马替尼治疗的GIST患者的二线治疗。然而，由于GIST中KIT和PDGFRA耐药突变的高度异质性，舒尼替尼二线治疗GIST的活性在持久性和肿瘤突变谱方面受到限制。在一项关键研究中，在未经分子选择的晚期GIST患者中，舒尼替尼治疗的中位无进展生存期（mPFS）仅为5.6个月。特别是，舒尼替尼对携带原发KIT外显子11突变和继发KIT外显子17/18突变的GISTs的疗效往往较差。因此，对于一线伊马替尼治疗失败后的GIST患者，亟需能够解决多种KIT或PDGFRA突变的TKIs。

瑞派替尼是一种新型开关控制TKI，通过双重作用机制广泛抑制多种KIT和PDGFRA突变。基于3期INVICTUS试验的结果，瑞派替尼已被批准作为四线或更多线的GIST治疗方法。此外，瑞派替尼在二线治疗GIST中的临床活性也得到了关注：在1期研究中，接受瑞派替尼治疗的二线GIST患者的mPFS为10.7个月（95%CI，5.5-13.8个月）。在全球随机、3期INTRIGUE研究（NCT03673501）中，与舒尼替尼相比，瑞派替尼作为二线治疗未能达到PFS的主要优势终点，但在携带KIT外显子11突变的患者（mPFS：8.3个月vs 7.0个月）和总体患者人群（mPFS：8.0个月vs 8.3个月）中显示出与舒尼替尼相当的疗效。

本研究是INTRIGUE研究的桥接研究，旨在伊马替尼一线治疗进展或不耐受的中国GIST患者中，比较瑞派替尼和舒尼替尼作为二线治疗的疗效和安全性。

研究结果

患者的基线特征：

从2020年12月6日至2021年9月15日，108例患者被随机分组，分别接受瑞派替尼（n=54）或舒尼替尼（n=54）治疗（图1）。大多数患者为男性（63.9%），基线ECOG体能状态评分≥1分（57.5%）。中位年龄为59.0岁（范围25~82岁）。70例（64.8%）患者携带原发KIT外显子11突变（瑞派替尼组，n=35；舒尼替尼组，n=35；Ex11 ITT人群），20例（18.5%）患者携带原发KIT外显子9突变。总体而言，3例（5.6%）参与者因不良事件停用伊马替尼，且均来自舒尼替尼组。两组的人口统计学和基线特征总体平衡（表1）。

图1

表1

疗效：

到数据截止日期（2022年7月20日），在AP ITT人群中，瑞派替尼组和舒尼替尼组的中位随访时间分别为13.8个月和11.3个月。瑞派替尼组和舒尼替尼组的IRR PFS相当（HR 0.99，95%CI 0.57, 1.69；名义p=0.92；中位PFS[mPFS]为10.3个月vs 8.3个月）（图2a）。在Ex11 ITT人群中，瑞派替尼组的IRR PFS长于舒尼替尼组（HR 0.46，95%CI 0.23，0.92；名义p=0.03；瑞派替尼组未达到mPFS，舒尼替尼组达到4.9个月）（图2b）。在AP ITT人群中，瑞派替尼和舒尼替尼组中研究者评估的mPFS分别为8.6个月和8.3个月（HR，0.97；95%CI，0.57，1.64；名义p=0.90）。在Ex11 ITT人群中，瑞派替尼组中研究者评估的PFS在数值上超过舒尼替尼组（HR 0.55；95%CI，0.29, 1.07；名义p=0.08；mPFS分别为13.8个月和7.0个月）。

图2

在AP ITT人群中，瑞派替尼组的IRR ORR（客观缓解率）为29.6%[16/54]，舒尼替尼组为20.4%[11/54]。瑞派替尼组6个月和12个月的DCR（疾病控制率）（95%CI）分别为55.6%（41.4，69.1）和44.4%（30.9，58.6）。舒尼替尼组的分别为46.3%（32.6，60.4）和37.0%（24.3，51.3）。在Ex11 ITT人群中，瑞派替尼组的IRR ORR为37.1%[13/35]，舒尼替尼组为22.9%[8/35]。瑞派替尼组6个月和12个月的DCR（95%CI）分别为65.7%（47.8，80.9）和57.1%（39.4，73.7）。舒尼替尼组分别为40.0%（23.9，57.9）和37.1%（21.5，55.1）。

OS数据高度不成熟，两组的中位OS均未达到（HR，0.88；95%CI，0.42，1.85；P=0.73；中位随访时间：两组均为15.4个月）。根据突变类型分层因素，IRR PFS的亚组分析显示，在携带原发KIT外显子11突变的患者中，瑞派替尼组的IRR PFS趋势优于舒尼替尼组（图3）。

图3

安全性：

在安全性人群中，治疗突发不良事件（TEAEs）和治疗相关的TEAEs（TRAEs）的发生率见表2。瑞派替尼组的大多数TRAEs为1/2级（83%，vs.舒尼替尼组44%）。与舒尼替尼组（56%）相比，瑞派替尼组发生3/4级TRAEs的患者较少（17%）。在瑞派替尼组中，≥2%的患者报告的3/4级TRAEs为贫血（4%）和腹泻（4%）。而在舒尼替尼组为中性粒细胞计数减少（26%）、血小板计数减少（19%）、高血压（13%）、白细胞计数减少（11%）、贫血（9%）、掌跖红肿感觉障碍综合征（4%）和淋巴细胞计数减少（4%）。瑞派替尼组中与治疗相关的严重不良事件（SAEs）的发生率低于舒尼替尼组（2% vs. 9%）。瑞派替尼组无一例患者发生导致死亡的TEAEs或TRAEs，而舒尼替尼组有2例发生导致死亡的TEAEs，分别为血小板减少性紫癜（与研究药物相关）和败血症。在瑞派替尼组中，导致给药中断、减量和治疗停药的TRAEs发生率（7%、20%和2%）低于舒尼替尼组（43%、30%和7%）。

表2

讨 论

GIST是最常见的胃肠道肉瘤，其中80%-90%由KIT或PDGFRA的激活性基因变异驱动。伊马替尼一线治疗可获得初始肿瘤反应和疾病控制，然而，几乎所有患者最终都因继发突变而进展。舒尼替尼是目前唯一获批的二线治疗药物，但其获益相对有限，且不良反应发生率较高。目前仍迫切需求开发广泛抑制晚期GIST继发性耐药突变的激酶抑制剂。

基于3期INVICTUS研究的结果，瑞派替尼（KIT和PDGFRA的广谱抑制剂）已被批准用于既往接受过包括伊马替尼在内的≥3种TKI治疗的晚期GISTs患者。1期研究也提示瑞派替尼在二线治疗中可能有益（mPFS：10.7个月）。全球INTRIGUE研究是最大的随机、对照、3期临床试验（N=453），对瑞派替尼和舒尼替尼在GIST的二线治疗中进行了比较。尽管瑞派替尼未达到优于舒尼替尼的主要终点PFS，但它显示出有临床意义的益处，在KIT外显子11突变患者中，与舒尼替尼相比，达到了相似的总体mPFS，并在数值上延长了mPFS（8.3个月vs 7.0个月；HR=0.88，p=0.36）。统计学上不存在优效性的部分原因可能是，对于试验中的舒尼替尼组，观察到的mPFS比统计学假设中使用的长，并且中位基线肿瘤负荷低于最初的3期舒尼替尼试验。在安全性方面，与舒尼替尼相比，瑞派替尼在INTRIGUE研究中显示出更好的结果。基于INTRIGUE研究的证据，中国临床肿瘤学会指南在其2022年更新版中推荐瑞派替尼作为GIST的二线替代治疗方案（证据级别：1A；推荐强度：II）。

本研究是在中国人群中进行的一项INTRIGUE桥接研究。这也是目前国内唯一一项对瑞派替尼和舒尼替尼进行直接比较的前瞻性、多中心、随机、对照研究。两个治疗组患者的人口统计学和基线疾病特征都很平衡，且与INTRIGUE研究中的基本一致。根据IRR的评估，在AP ITT人群中，瑞派替尼显示出与舒尼替尼相似的PFS, HR=0.99的点估计值与INTRIGUE研究中的一致（HR=1.05）。值得注意的是，在Ex11 ITT人群中，与舒尼替尼相比，接受瑞派替尼治疗的患者有更大临床意义的PFS获益（HR=0.46，代表疾病进展或死亡风险降低54%，名义p=0.03；瑞派替尼组的mPFS NR和舒尼替尼组的4.9个月）。本研究中HR的点估计值在数值上小于INTRIGUE研究（HR=0.88）中的，表明本研究中中国患者的进展或死亡风险降幅在数值上大于INTRIGUE研究中全球患者人群。在肿瘤缓解方面，瑞派替尼组的ORR在数值上均高于舒尼替尼组，无论是在AP ITT人群（差异9.3%）还是在Ex11 ITT人群（差异14.3%）中，这表明瑞派替尼具有优于舒尼替尼的抗肿瘤活性。

虽然在携带原发KIT外显子11突变的患者中，瑞派替尼组的PFS获益超过舒尼替尼组，但在携带原发KIT外显子9突变的患者中，舒尼替尼组的PFS获益超过瑞派替尼组（HR 2.76，95%CI 0.91，8.32）。不同患者亚群的PFS获益差异模式与INTRIGUE研究和其他既往研究一致，这可能与不同分子亚型GISTs的耐药机制不同有关。在携带原发性KIT外显子11突变的GISTs中，伊马替尼耐药主要是通过获得继发激酶突变而产生的，超过70%的此类肿瘤存在继发激酶突变。如两项亚洲研究报道的，在亚洲人群中，这一比例可高达86-88%。相比之下，KIT外显子9突变型GISTs对伊马替尼的敏感性较低，因此通常会受到较短的伊马替尼暴露和较低的选择压力，获得继发性突变的频率要低得多，但可能通过激活绕过KIT信号传导并驱动细胞增殖的替代通路而产生伊马替尼耐药。瑞派替尼可广泛抑制多种KIT继发突变，可能对继发突变导致伊马替尼耐药的KIT外显子11突变型GISTs更有效。舒尼替尼对某些KIT突变的活性有限，但可以靶向KIT以外的其他受体酪氨酸激酶，因此舒尼替尼可能对有其他信号通路驱动伊马替尼耐药的KIT外显子9突变的GISTs具有更高的活性。研究者观察到瑞派替尼和舒尼替尼的疗效有差异，因此可能需要进一步研究，从而为具有不同KIT突变谱的患者提供二线治疗的选择。

与INTRIGUE研究一致，在本研究中，与舒尼替尼相比，瑞派替尼总体耐受性良好，且显示出良好的安全性。无论不良反应是否与治疗相关，接受瑞派替尼治疗的患者均较少发生导致剂量调整（包括给药中断、减量和停药）的3/4级TEAEs、SAEs和TEAEs。此外，瑞派替尼组无患者因TRAEs死亡，舒尼替尼组有1例患者因TRAEs死亡。瑞派替尼组的脱发和肌痛发生率主要为1级或2级，这与之前研究中在全球患者人群中的观察结果一致，未检测到瑞派替尼新的安全信号。另一方面，舒尼替尼组的血液学毒性、掌跖红肿感觉障碍综合征和高血压发生率远高于瑞派替尼组。其中一些不良事件（AEs）在接受舒尼替尼治疗的中国患者中的发生率高于全球患者人群。在临床实践中，AEs的高发生率可能需要更多的时间和资源来监测和管理，这一考虑可能与晚期疾病患者的治疗选择特别相关。综上所述，与舒尼替尼相比，瑞派替尼在中国患者中具有良好的安全性，这些数据表明，瑞派替尼将更有利于患者管理，降低对AE管理的需求，改善患者体验，尤其是在COVID-19疫情等医疗资源紧张的情况下。

本研究的样本量较小，因此各亚组的信息有限。此外，在本研究中，研究者未收集ctDNA血液样本，并且仅在有限的参与者中获得了伊马替尼治疗后的肿瘤组织样本。因此，不能根据继发突变进一步分析KIT外显子11突变亚群的临床获益。

与舒尼替尼相比，瑞派替尼作为中国晚期GIST患者的二线治疗显示出相似的总体疗效和良好的安全性。此外，在携带KIT外显子11突变的患者中，与舒尼替尼相比，瑞派替尼提供了更有临床意义的获益。

参考文献：

Li, Jian et al. “Efficacy and safety of ripretinib vs. sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor previously treated with imatinib: A phase 2, multicenter, randomized, open-label study in China.” European journal of cancer (Oxford, England : 1990), vol. 196 113439. 14 Nov. 2023, doi:10.1016/j.ejca.2023.113439