尽管免疫疗法在微卫星不稳定性高(MSI)的结直肠癌(CRC)中显示出实质性的进展，但它对微卫星稳定性高(MSS)的结直肠癌的疗效有限。在当前的免疫治疗方法中，迫切需要确定逆转免疫抑制和启动MSS肿瘤的组合。

2023年12月6日，中山大学万国辉团队在Gastroenterology在线发表题为“Galectin-7 induction by EHMT2 inhibition enhances immunity in MSS colorectal cancer”的研究论文，该研究发现EHMT2抑制半乳糖凝集素-7的诱导作用能够增强MSS结直肠癌的免疫。该研究发现EHMT2，一种组蛋白甲基转移酶，是MSS CRC的潜在靶标。EHMT2抑制通过改变细胞因子的表达，将MSS肿瘤的免疫抑制微环境转变为免疫调节微环境，从而导致T细胞介导的细胞毒性激活和对抗PD1治疗的反应性提高。

该研究观察到半乳糖凝集素-7在EHMT2抑制下上调，将“冷”的MSS肿瘤环境转化为T细胞炎症环境。从机制上讲，CHD4通过募集EHMT2形成共转录沉默复合体来抑制半乳糖凝集素-7的表达。半乳糖凝集素-7可增强MSS结直肠癌的抗PD1疗效，作为一种有效的辅助细胞因子治疗。该研究结果表明，靶向EHMT2/galectin-7轴可能为MSS CRC的免疫治疗提供一种新的联合策略。

晚期结直肠癌(CRC)由于其低至14%的5年生存率而提出了重大的临床挑战。虽然人们对晚期结直肠癌分子结构的了解已经有所提高，但迫切需要一种有效的治疗算法。免疫检查点阻断(ICB)免疫疗法在微卫星不稳定性(MSI)患者中显示出有效的抗肿瘤活性CRC，但其对95%的微卫星稳定性(MSS)晚期结直肠癌患者的疗效有限。最近的证据表明，将ICB与细胞毒性化合物、抗血管生成药物和分子靶向治疗相结合，可能克服原发性MSS肿瘤对免疫治疗的耐药性。然而，需要进一步的转化研究来优化联合策略，以增强晚期MSS肿瘤的免疫治疗。

结直肠癌异质性源于疾病进展过程中的遗传和表观遗传改变。虽然肿瘤突变负担可作为免疫治疗的预测性生物标志物，但异常表观遗传事件在免疫治疗耐药中的作用尚不清楚。越来越多的证据表明，ICB联合表观遗传抑制剂可使低免疫原性肿瘤对免疫治疗敏感，并克服原发性ICB耐药。最近的研究表明，表观遗传修饰剂与ICB联合使用具有持续抗肿瘤功效的潜力。CRISPR/Cas9功能缺失筛选可以优先考虑免疫治疗中的基因发现，以表观遗传学为重点的单向导RNA文库和患者衍生模型显示出更有效的CRISPR筛选。

机理模式图（图源自Gastroenterology ）

该研究使用MSS患者原发CRC肿瘤细胞及其自身免疫细胞共培养模型，采用了一种以表观遗传学为重点的体外CRISPR筛选。该研究发现EHMT2是增强MSS CRC中ICB敏感性的有效靶点。EHMT2抑制增加了半乳糖凝集素-7的表达、CD8⁺ T细胞的募集和活化，从而与抗PD1治疗产生协同作用。该研究建立了一个具有功能性免疫的快速靶点发现的体外平台，并将EHMT2与不良预后联系起来，为双重抑制EHMT2和ICB治疗MSS型结直肠癌提供了原理证明。

原文链接：

https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(23)05569-5/fulltext