FCR治疗CLL的极长期随访

1999年，MD安德森癌症中心启动了氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗（FCR）免疫化疗方案一线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的研究，显示可获得长期无进展生存（PFS）。对于占相当大比例的免疫球蛋白重链可变基因突变(IGHV-M)患者（中国人群当中IGHV突变高达67%），这一结果增加了实现功能性治愈的可能性。但FC或FCR后2-8%的治疗相关髓系肿瘤(tMN)风险值得担忧。

与FCR免疫化疗相比，伊布替尼±利妥昔单抗（IR）或维奈克拉为基础的方案均未证实PFS优势。当前除了异基因造血干细胞移植，FCR仍是已知可使IGHV-M患者达到长期功能性治愈的唯一方案。因此了解这一患者队列的自然史极为重要。

《Blood》近日报告了该FCR研究中位随访19年的更新数据。本次更新的主要目的是确认长期缓解的持久性，并评估其他肿瘤的发生率。

研究结果

该研究共纳入300例患者， 包括IGHV突变88例、未突变126例、未知86例，主要原因为样本缺乏。

中位随访19.0，整个人群的中位PFS为6.4年(图1A)；IGHV-M患者为14.6年，IGHV-UM患者为4.2年(进展或死亡的HR=3.5，p<0.001)。15年随访时，IGHV-UM患者中有8.3%仍存活且无进展，而IGHV-M患者中有48.7%仍存活且无进展(图1B)。在缓解期>10年的94例缓解患者中，16例进展；在缓解期>10年的45例IGHV-M患者中，4例后续进展，2例在缓解期死亡（1例死于COPD, 1例死因不明）。

整个人群的中位OS为12.7年(图1A)。IGHV-M患者和IGHV-UM患者的15年OS分别为63.1%和32.0%(死亡的HR=2.6，p<0.001)(图1C)。死亡原因见表1。在88例IGHV-M患者中，只有17%死于与进展性、难治性CLL(定义为死于CLL、Richter转化或异基因SCT后)相关的原因，而126例IGHV-UM患者中这一比例为55%。与其他原因相比，IGHV-M患者死于进展性、难治性CLL(占IGHV-M患者死亡的43%)的可能性较低，这一情况值得关注，因为这一患者群体的几乎所有复发都发生在靶向药物可用之前；而IGHV-UM患者中75%的死亡是由进展性、难治性CLL引起。

与年龄、性别和年份匹配的美国参考人群相比，IGHV-UM或IGHV缺失患者的相对生存率与匹配队列的预期生存率有显著差异(分别为p<0.001和p=0.02)，而IGHV-M患者的生存率无显著差异(p=0.77)(图1C)。

治疗结束时的MRD状态可有效地将IGHV类别内患者分为PFS低危和高危组(图1D)。

排除Richter转化，96例患者(32%)发生了106种其他恶性肿瘤：非皮肤癌实体瘤42例(14%)，非黑色素瘤皮肤癌34例(11%)，骨髓增生异常综合征(MDS)/急性髓系白血病(AML) 19例(6.3%)，其他血液系统肿瘤6例(2%)，黑色素瘤5例(1.7%)。29例(9.7%)患者发生Richter转化。非血液系统肿瘤与FCR的关系尚不明确，但MDS/AML等tMN可能与化疗相关。在发生MDS/AML的患者中，有细胞遗传学或二代测序的患者中11/14(79%)显示典型的tMN表现(5或7号染色体异常、复杂细胞遗传学、TP53突变)。

讨论&总结

本次报道证实了IGHV-M患者具有良好的长期PFS，但10年以上的晚期复发仍有发生，提示即使是10年前完成治疗的低危患者仍需定期随访。

本分析中有6.3%发生tMN：19例患者中16例(84%)死亡。没有预测发生tMN的治疗前特征，若可以了解哪些患者发生tMN的风险最大，则有可能通过优先使用这些患者的靶向药物指导治疗决策。淋巴瘤化疗时预先存在的克隆性造血与后期发生tMN的风险增加相关。治疗前对克隆性造血的分析是否可以类似地预测CLL患者发生tMN，并指导治疗选择，是未来一个重要的研究方向。

考虑到中位PFS为14.6年，FCR仍然是IGHV-M患者的一种选择。相比之下，IGHV-UM患者的PFS显著较短(本研究中中位PFS为4.2年)，该患者组74%的死亡与CLL相关，提示这些患者应接受靶向药物治疗。

专家点评

Dana-Farber癌症研究所的Matthew S. Davids教授发表点评文章认为，上述研究中超过10年的疾病进展不常见，提示部分CLL患者达到了“功能性治愈”；长期随访结果也可以让医生和患者了解CLL患者可能的20年结局如何。

那么，连续伊布替尼或限时维奈克拉-奥妥珠单抗初始治疗的结局，与FCR在20年时的结局进行比较，结果又如何?虽然Davids教授对长期连续使用靶向治疗获得缓解的持久性感到乐观，但目前对这一重要问题的答案仍不知道，因为靶向治疗的随访时间还不够长。

鉴于FCR的长期缓解，近期研究探讨了如何在这一疗效的基础上进一步提高疗效，包括在FCR基础上加用伊布替尼和伊布替尼联合FC-奥妥珠单抗等。无化疗的靶向治疗也在开发中，包括伊布替尼联合维奈托克(联合或不联合奥妥珠单抗)，以及其他BTK抑制剂的联合方案等。

对于IGHV-M CLL患者，任何单一靶向治疗方案本身都难以超过上文的中位PFS(14.6年)，但随着靶向治疗数据的不断成熟，仍可感到乐观。随着非共价BTKi和CAR T细胞等其他有前景的靶向疗法的出现，最终可能有足够的靶向疗法使年轻CLL患者在不需要FCR的情况下保持缓解数十年。

根据上文的19年随访数据，FCR仍然是IGHV-M CLL年轻健康患者的合理选择，特别是在获得一线靶向治疗有限的国家。但考虑到继发性MDS/ AML、长时间骨髓抑制和感染并发症的风险，作者可能会选择一种靶向治疗方案，并希望继续开发新方案。如果CLL过去的表现是未来结果的预测因素，那么过去10年的进展则预示着，可能在未来10年及以后继续取得治疗进展。

参考文献

1.Thompson PA,et al. Sustained remissions in CLL after frontline FCR treatment with very long-term follow-up.Blood . 2023 Nov 23;142(21):1784-1788. doi: 10.1182/blood.2023020158.

2.Davids MS. Functional cure reported in CLL.Blood . 2023 Nov 23;142(21):1761-1763. doi: 10.1182/blood.2023021954.