Hey guys，前些天笔者给大家说了肉毒毒素止痒的效果和安全性，评论区有医生问，肉毒毒素能不能治疗慢性咳嗽？这不，这就来了，今天我们就学习一项肉毒毒素治疗慢性咳嗽的研究。

咳嗽持续时间超过8周（慢性咳嗽CC）的患者往往无法成功诊断和治疗；高达40%的CC专科转诊患者包括尽管进行了系统研究但没有明确病因的患者（不明原因的慢性咳嗽UCC）或尽管对常见或既定病因进行了治疗试验但仍持续咳嗽的患者（顽固性慢性咳嗽RCC）。在外围，这被假设是通过对喉部、中央气道以及推测的食道和肺实质中的迷走神经传入的敏化而发生的；TRPV1、TRPA1、咳嗽和迷走神经C纤维受体的上调以及迷走神经或神经节内的神经炎症被认为是介导这种外周致敏的。在中枢，中脑内的咳嗽网络活动增加，对孤核和三叉神经旁核的感觉输入增加。证据还表明，躯体感觉/前额叶或扣带/前额叶/眶额皮质的下行通路对神经精神产生影响。当与上呼吸道分离时，CC通常被归因于神经源性病因，喉的感觉迟钝或感觉迟钝。在这种情况下，已经报道了复发性或喉上神经运动神经病，喉镜检查显示声带活动能力低下，以及麻痹或麻痹的咽上肌电图（EMG）。进一步的证据支持CC患者的甲状腺杓状肌/环杓外侧肌复合物（TA/LCA）的募集和多相电位降低。在治疗上，三环类抗抑郁药（阿米替林和去甲替林）和γ-氨基丁酸（GABA）类似物（加巴喷丁和普瑞巴林）治疗CC的疗效被认为支持这种神经源性病因。此外，阿米替林或加巴喷汀可能对有运动神经病变证据的患者更有效。

总之，这些数据表明，尽管存在迷走神经单神经病，一些CC患者的喉部敏感性异常增高。避免神经调节剂的神经认知和镇静作用的生理定位干预措施已成为CC的治疗方法。通过利多卡因和皮质酮注射阻断喉上神经（SLN）在概念上减少了喉部传入神经的神经炎症，并显示出减少咳嗽的疗效，副作用最小。13-18经皮注射肉毒杆菌毒素A（肉毒毒素）对TA/LCA也被描述为有效。19-21类似地，经内镜声门上肉毒毒素注射到假声带显示出良好的结果。22尽管局部干预显示出有希望的结果，但现有文献中仍存在问题。研究经皮肉毒毒素注射的研究队列较小，缺乏量化的患者报告结果指标，如咳嗽严重程度指数（CSI）和语音障碍指数-10（VHI-10）。对于SLN阻断和肉毒毒素注射，尚不清楚伴随的肺部疾病如何改变疗效。最后，目前尚不清楚作为迷走神经运动神经病变替代物的声带低活动性是否会改变某些神经调节剂的治疗效果。目前的研究通过检查经皮EMG引导的肉毒毒素注射到TA/LCA肌肉复合体的有效性和安全性来解决这些不足，并在迄今为止报告的最大队列中对患者报告的结果进行量化测量。

材料和方法

患者选择和数据收集

该研究得到了我们的机构审查委员会的批准。2012年6月1日至2022年6月31日期间，所有接受EMG引导的肉毒毒素注射至TA/LCA的患者都通过当前程序术语代码64613和64617进行了识别，并根据国际疾病分类（ICD）-9代码786.2和ICD10代码R05对咳嗽的原发性或继发性主诉进行了筛查。

在评估和/或开始对上呼吸道咳嗽综合征（鼻炎-鼻窦炎）和喉咽反流（LPR）/胃食管反流疾病进行经验性治疗后，或在临床指示的特殊肺部评估后，对UCC或RCC患者进行神经源性咳嗽治疗。LPR治疗包括经验质子泵抑制剂和/或藻酸盐补充剂试验，为期8-12周。并非所有患者都常规使用正规的24小时pH值/阻抗测试。初步评估包括由一名外科医生在临床护理中进行和解释的柔性视频频闪或喉镜检查。如果在重复发音任务中出现有限的外展或内收，或者发音时的纵向张力变化有限，则患者被诊断为声带活动能力低下。没有一致记录低活动性的程度或严重程度。提供的治疗包括由语音专业语音病理学家进行的咳嗽抑制/语音治疗、神经调节剂、肉毒毒素注射，以及在研究期结束时进行SLN阻滞；讨论每位患者的风险、预期收益和替代方案；除医学禁忌症或药物相互作用外，治疗通常根据患者的偏好进行选择。对神经调节剂失效的患者、仍使用神经调节剂但部分改善的患者或因不相关的神经性疼痛而继续使用神经调节剂的患者，给予肉毒毒素注射液治疗CC。

对病历进行了回顾，包括患者人口统计、肉毒毒素注射的时间和给药、是否存在肺部疾病以及是否存在声带低活动性。在随访时，对图表进行了审查，以了解并发症和患者对降低咳嗽频率和/或严重程度的主观益处报告。在临床护理和纵向评估的背景下记录注射前和注射后的CSI和VHI-10评分。CSI是一种经过验证的针对上呼吸道咳嗽症状的仪器，旨在评估咳嗽的严重程度和对生活质量的影响。该调查由10个问题组成，每个问题的整数量表为0-4，综合得分为0（无咳嗽）至4（症状的最大严重程度），得分超过3被视为异常。CSI得分下降（用负值ΔCSI表示）表示改善，CSI得分增加（用正值ΔCSI指示咳嗽加重。目前，还没有确定最小临床重要差异（MCID）。没有随访的患者被排除在分析之外。大多数患者在第一次1-2次注射后1个月在办公室完成了CSI和VHI-10调查，随后在重复注射时完成。如果旅行距离太远，一部分人在注射后1个月内通过电话完成了调查。指示所有患者根据过去的日历月完成CSI。将注射后CSI和VHI-10评分在16周后记录的注射从分析中排除；选择这个时间点是为了捕捉那些可能在3个月的典型疗效持续时间之外获得益处的患者。所有患者均由一名外科医生通过经皮甲状腺入路在EMG引导下向TA/LCA注射肉毒毒素。仅使用OnabotulinumtoxinA。大多数患者使用1%利多卡因和1:100000肾上腺素皮下麻醉。将37毫米、26克单极EMG针与1毫升Leuer锁注射器一起使用。EMG用于确认持续发声时TA/LCA募集的听觉和视觉信号，但未专门用于确认声带麻痹；因此，没有常规记录招募减少、自发活动或多相电位的发现。起始剂量通常为0.625 U（1.25 U/0.1 mL）。如果患者在注射后的第一周内没有预期的呼吸，或者在没有呼吸音或液体吞咽困难的情况下出现次优改善，则通常会单方面增加剂量。

统计分析

结果通过注射使用按患者分组的广义估计方程（GEE）模型进行分析，考虑到接受多次注射的患者注射前和注射后结果测量的相关性。AGEE线性回归模型用于分析ΔCSI和ΔVHI-10的平均值。使用多变量分析来确定ΔCSI与是否存在肺疾病和声带低活动性的相关性。使用对数二项回归的GEE模型来提供风险比，以将主观益处与肺部疾病和声带低活动性的存在相关。同样的模型也用于预测ΔCSI，无论是否报告了主观效益。在用于Windows的SAS统计软件9.4版（SAS Institute，股份有限公司，Cary，NC）中进行数据分析。

结果

患者人口统计

2012年6月至2022年6月，47名患者因主要咳嗽症状（n=29）或伴有次要咳嗽症状的喉痉挛（n=18）接受了肉毒毒素注射。共有34名女性和13名男性，平均年龄60.1岁（28-81岁）。其中，72.3%（n=34）在初次视频频闪检查时出现单侧声带低活动性。有32人（68.1%）因副作用或缺乏改善而试验并停止使用神经调节剂，或因无关的神经性疼痛而继续使用神经调节剂。34名（72.3%）患者患有一种或多种肺部疾病（表I）。

表1

共进行了197次不同的肉毒毒素注射，其中195次为双侧注射，一名患者为两次单侧注射。每位患者的中位注射次数为4.2次（范围1-21次），最常见的是3次（11名患者）。起始剂量通常为0.625个单位，单侧剂量增加从左侧开始，交替增加，直到达到治疗剂量或出现过量副作用。左侧平均剂量为1.21 U，右侧平均剂量为1.17 U，两侧无统计学差异（p=0.085；图1）。

图1

最常见的剂量为0.625U，用于195次双侧注射中的76次左侧和96次右侧注射（表II）。咳嗽结果分析在197次注射中，75.6%（n=149）的患者报告的咳嗽主观改善，17.8%（n=35）没有改善，另外6.6%（n=13）的患者在注射后没有随访。

表2

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平均随访时间为16.7周。考虑到重复测量的相关性，注射导致主观改善的统计估计值为69.8%（59.9-81.3，p<0.01）。47名患者中有46名患者的注射后CSI评分至少有1分在接受的16周内，相当于65次注射可用于定量分析。平均注射前CSI为22.5，ΔCSI为2.12（4.02~0.22，p=0.0285），有统计学意义的改善。

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主观获益与CSI评分变化之间存在高度统计学意义的相关性；有主观改善的患者的ΔCSI估计值为4.43（图2），而没有主观益处的患者的△CSI估计为+2.68（p＜0.0001；图3）。

图2

图3

语音结果分析

所有注射的VHI-10评分均无统计学或临床显著变化（0.69，p=0.483）。结果相关性分析声带活动能力低下（p=0.446）或肺部疾病（p=0.944）对ΔCSI无统计学显著影响。同样，声带活动能力低下（RR 0.900，0.654–1.239，p=0.520）或肺部疾病的存在（RR 0.885，0.653–1.200，p=0.431）与主观改善没有统计学相关性。并发症和不良事件197次注射中有21次发生并发症（10.7%），考虑到患者内结果相关性，估计为13.3%（8.7-20.4，p<0.01）。18次（9.13%）注射后出现长时间的发音困难或失音。15次注射后出现液体吞咽困难（7.6%），没有引起呼吸性肺炎（表III）。

表3

讨论

这项研究是迄今为止最大的一项检查EMG引导下的肉毒毒素喉内收肌注射治疗CC的疗效的研究。据报道，75.6%的注射后主观改善，考虑到患者内的相关性，估计为69.8%。虽然总体平均ΔCSI为2.12，但二项式对数模型显示主观改善与ΔCSI之间存在高度统计学显著相关性。在有和没有主观获益的患者中，估计的ΔCSI分别为4.43和+2.68（p＜0.0001）。这种相关性分析有助于解决这两种结果之间的任何时间差异，因为CSI通常在重复注射时记录，可能在治疗疗效结束时记录，而主观获益包括在预期疗效持续时间内的任何持续改善。

没有益处的患者咳嗽恶化的原因可能与注射引起的声门功能不全、与注射无关的肺部或医学合并症，或反映患者对注射后期望的报告偏差有关。作者的数据集不允许进一步推断原因，因为在注射后的时间段内，没有统一的随访、频闪检查或对肺部状态的集中评估。结果测量的异质性排除了对经皮肉毒毒素注射治疗CC的研究报告的系统审查。然而，在成人中进行的初步研究显示，四名患者的主观改善，没有使用量化的结果测量。另一项更大的研究描述了一半患者的咳嗽减少了50%。作者注意到，有任何主观症状的患者比例更高，值得注意的是，47名患者中有26名（55.3%）被选为三次或三次以上注射的患者。第三项研究显示，与我们的平均ΔCSI 2.12相比，ΔCSI为4.6。本研究的平均治疗前CSI评分为7.1，大大低于本研究治疗前的22.1分；这种严重程度的差异可能反映了患者报告的偏见。更值得注意的是，该研究的平均随访时间为6周；这可能导致了当前研究的ΔCSI不那么稳健，在肉毒毒素疗效接近尾声时，经常在注射雷帕特时记录CSI。总体而言，这些数据确实表明经皮入路在临床上一致且有利（表IV）。

表IV

最近，据报道，声门上肉毒毒素注射的ΔCSI为-5.22。该研究的作者合理地推测，当通过假声带注射时，肉毒毒素的疗效涉及感觉抑制，尽管毫无疑问，更广泛的扩散允许每侧注射更高的剂量。在该研究中，平均剂量为每侧7.74 U，类似于过去检查假声带肉毒毒素注射治疗内收咽肌张力障碍的研究。

在本研究中，该平均剂量约为每侧1.2 U，几乎与内收咽张力障碍的历史平均剂量相同。研究之间ΔCSI的差异可能是由于注射位置，给药的剂量或两者；声门上注射可能优先靶向感觉传入通路，尽管疗效可能源于安全输送更高剂量的能力。一个显著的缺点是声门上注射需要额外的设备和准备；需要局部麻醉、通道喉镜和经口或经内窥镜针头。因此，虽然结果很有趣，但声门上肉毒毒素的参与程度要高得多，尤其是在反复进行的情况下。最近，在几项研究中，CC的SLN阻滞被描述为CSI得分降低超过10。然而，其中两项研究排除了可能导致咳嗽的医学合并症患者。在本研究中，72.3%的患者存在肺部合并症，占注射的80.7%。虽然合并肺部疾病在统计学上没有改变结果预测，但与SLN组相比，这种高患病率仍然有可能影响当前研究的较小ΔCSI。

值得注意的是，我们的队列包含一组不同严重程度的肺部疾病。虽然未来的研究可能会理想地评估亚组的治疗效果，但令人鼓舞的是，肉毒毒素注射可能有助于治疗肺部疾病患者的RCC。向TA/LCA肌肉复合体注射肉毒毒素治疗CC的机制推测涉及咳嗽反射的传入和传出肢体。注射的直接作用是抑制乙酰胆碱释放和减少声带内收肌的肌肉收缩。在这方面，作者推测，减弱咳嗽力可能会随着时间的推移调节咳嗽反射的敏感性。或者有证据表明肉毒毒素通过TRPV1下调抑制C纤维受体的神经肽释放，与咳嗽反射中的感觉抑制一致。有证据表明，在神经源性咳嗽模型中，有神经调节剂的声带麻痹患者比没有神经调节剂的患者改善得更多，这与外周传入增敏一致。虽然我们的患者队列中有72.3%存在声带低活动性，这一发现与那些没有CSI的人相比，没有关联或预测CSI得分的变化。这表明，减弱咳嗽反射的传出运动肢体可能起到一定的机制作用。更实际地说，它表明声带低活动性作为迷走神经病变的替代物可能不能预测反应，也不应成为肉毒毒素注射治疗CC的先决条件。本研究的并发症仍然很低，与历史发生率相似。从安全性角度来看，只有7.6%的注射出现严重不良事件和液体吞咽困难。在肺部合并症比例较高的患者队列中，应仔细权衡吸入风险与改善的可能性。在这项研究中，注射后没有发生肺炎，这表明肺部合并症不应是治疗的绝对禁忌症。从生活质量的角度来看，大约9%的注射后会出现呼吸暂停和失音。这对专业语音用户的收入或生计损失、有家属的家庭护理妥协以及沟通障碍带来的心理社会影响都有影响。因此，在讨论这种治疗的并发症时，应该从安全和生活质量的角度对患者进行咨询。

参考文献

1. Campbell BA, Flormann VB, Davis RB, Mallur PS. Efficacy of Botulinum A Injection to the Laryngeal Adductor Compartment for Treatment of Cough. Laryngoscope. 2023 Sep 29. doi: 10.1002/lary.31072. Epub ahead of print. PMID: 37772912.