髓母细胞瘤（MB）是儿童最常见的恶性脑肿瘤。该肿瘤发生在后颅窝，常见症状为头痛、共济失调、恶心和呕吐。髓母细胞瘤的发病高峰为6-8岁，男童略多。过去MB仅通过组织学特征来描述（经典型、促结缔组织增生性/结节性、广泛结节性和大细胞间变性），近年来MB被分为四个不同的分子亚型，目前定义为：WNT、SHH、G3组和G4组。

WNT亚型即出现WNT通路过度激活的髓母细胞瘤亚型，具有良好的预后，5年无进展生存率超过90%。髓母细胞瘤的标准治疗手段为手术后辅助放、化疗，其中放疗包括全脑全脊髓放疗，并对瘤床加量照射。

近日，美国约翰霍普金斯大学西德尼•金梅尔癌症综合中心的 Kenneth J. Cohen 团队在 Clinical Cancer Research 上发表题为 A pilot study omitting radiation in the treatment of children with newly diagnosed Wnt-activated medulloblastoma 的文章，基于WNT亚型长期生存率高的情况，尝试省略WNT亚型髓母细胞瘤患儿的放射治疗，以消除放疗相关毒性，同时评估复发风险和长期生存。

MB的四个分子亚型中，WNT亚型（WNT+MB）最不常见，仅占所有MB的10%。其特征是WNT信号通路的激活，常由CTNNB1的激活突变引起。此外，β-连环蛋白阳性和6号染色体单体是WNT+MB的共同特征。WNT亚型MB在已有的回顾性分析和前瞻性研究中很少发生转移，长期无进展生存率（PFS）超过90%。良好的预后促使研究者考虑：手术+放、化的治疗模式是否过度治疗WNT亚型MB患儿？尤其是放疗引起的神经认知障碍、继发性肿瘤、内分泌疾病、血管病和生长缺陷的风险增加。为此，研究者针对标准风险WNT+MB儿童进行了一项前瞻性单臂多中心试点研究。14个机构开始了试验，筛选出9名符合纳入标准的研究对象。有资格参与该研究治疗组的患儿均为3-18岁新诊断WNT亚型，接受手术全切（GTR）或近全切除术，术后MRI显示残余肿瘤为<1.5cm2，脊柱MRI和脑脊液细胞学检查没有软脑膜播散。本临床研究要求患儿术后31天内开始辅助化疗，共计9个周期，术后均未行放疗。九名患儿中有六名同意按照研究方案治疗，五名按计划完成治疗。

表1 参与研究治疗的六名受试者的结局和后续治疗。L/M（局部复发/转移）CSI（全脑全脊髓放疗）PF（后窝）；NED（无疾病状态）；DoD（死于疾病）；PNOC (太平洋儿童神经肿瘤协会)

MB标准治疗和此临床研究治疗之间的差异如图1所示。

图1 Wnt亚型MB患者标准治疗与省略放疗的研究治疗方案比较

本研究发现，六名同意按照研究方案接受治疗的患者中，两名在完成方案治疗后不久复发。考虑到这两个病例的复发时间有可能是在治疗停止后立即发生的， PI还是决定提前结束研究，并得到了临床研究安全监测委员会的同意。两名在研究结束时刚刚完成研究方案治疗的儿童被推荐接受放疗。最后一个入组患儿（第4个周期，共9个周期）从临床研究中移除，并改用高剂量治疗/干细胞挽救（HDT/SCR）治疗策略。

虽然6名儿童中有5名在治疗后5年仍存活，但除一名儿童外，所有儿童都接受了放射治疗。这名未行放疗的患儿接受了HDT/SCR治疗，并发生骨髓增生异常综合征，需要进行单倍体骨髓移植。

以下是每个接受治疗的患者的病程概述：

患者1完成了9个周期的化疗，在第1周期化疗后出现了严重的双侧神经性听力损失，导致在剩余的8个疗程中顺铂剂量减少了50%。化疗结束3个月后，发现后颅窝复发，右侧脑室室管膜下有转移性病变。随后患者再次接受开颅手术切除复发肿瘤，并接受了36 Gy的挽救性全脑全脊髓放疗（CSI），对瘤床和转移性疾病区域给予补量照射，最终剂量为54 Gy。放射治疗后，继续接受贝伐单抗、伊立替康和替莫唑胺的化疗。抢救性治疗后，患者肿瘤消失，已达3年以上。

患者2完成所有9个周期的规定化疗。治疗结束6个月后，影像学检查显示肿瘤复发，伴有局部和转移性病变。随后接受质子放疗，全脑全脊髓给予36 Gy，原发肿瘤处和转移性疾病区域补量照射至54 Gy。放疗后，接受贝伐单抗、伊立替康和替莫唑胺治疗12个月。抢救性治疗后，患者肿瘤消失，已达3年以上。

患者3和4按计划完成研究方案治疗。这两名患者均在患者2复发前不久完成了治疗。根据所有研究PI的一致建议，尽管没有复发的证据，两名患者都接受全脑全脊髓放疗，剂量为23.4Gy，瘤床加量到54Gy。随后没有进行化疗。迄今，患者均无肿瘤复发迹象。

患者5在术后1月开始入组接受化疗，当患者2复发时，已经完成8个周期的化疗。第9周期前的核磁检查显示，手术区域周围的限制性扩散区域增加，有可能是复发的早期证据。因此，完成9周期化疗后，接受23.4Gy 的全脑全脊髓质子放疗，并对瘤床，包括DWI高信号区域加量照射至54Gy。放疗结束6个月后，核磁显示原发肿瘤部位进展，左颞区有新发病变。随后接受贝伐单抗、伊立替康和替莫唑胺的抢救性化疗6周期。并对瘤床进行立体定向放射治疗，剂量为20 Gy/ 5次，左颞叶病变给予25 Gy/ 5次。复查核磁显示后颅窝病变进展。随后纳入一项1期临床研究，但病情进展迅速。患者在最初诊断后约3年死于疾病进展。

患者6在第2名患者复发时，已完成4个周期的治疗。该患儿的家庭选择避免放疗的策略，改为使用顺铂、长春新碱、依托泊苷、环磷酰胺和大剂量甲氨蝶呤进行类似Head Start的方案治疗，并行自体干细胞移植。治疗后，患者出现骨髓增生异常综合征，接受单倍体骨髓移植。目前患者诊断髓母已超过5年，处于肿瘤消失的状态。

总之，尽管试验中患儿的5年存活率高达83%，但没有患儿仅接受了试验中的治疗方案，均接受了放疗或其它治疗。这表明，标准治疗下的WNT+MB具有令人印象深刻的长期PFS，但放射治疗必不可少。复发的WNT+MB涉及远处播散转移，将放射治疗局限于后颅窝而不进行全脑全脊髓放射治疗同样不可取。目前，多个研究试图减少全脑全脊髓放疗剂量和/或减少化疗是否能保持标准治疗的疗效成果。