研究背景：

血吸虫病相关肺动脉高压（Sch-PAH）是慢性血吸虫S. mansoni感染的生命威胁并可能导致心力衰竭和死亡的并发症。在PAH期间，大量报道了凋亡抵抗性内皮细胞（EC）的扩展；然而，防止这种病理表型的进展或逆转的治疗方法在临床上仍然具有挑战性。此前，我们已经显示，通过释放胞外囊泡来降低抗凋亡蛋白Caveolin-1（Cav-1）的表达有助于将内部保护的骨形成蛋白受体2（BMPR2）转变为转化生长因子β（TGF-β）介导的异常EC表型的存活。然而，PAH中内部保护减少的机制仍不清楚。

研究方法及结果：

有趣的是，最近的研究发现，与肠道类似，健康的人类肺部寄居着多样的微生物群落，其成分在很大程度上取决于内在和外在的宿主因素，包括感染。尽管目前的知识表明肠道微生物群的破坏有助于PAH的发展，但肺部微生物群的作用仍不清楚。因此，使用Sch-PAH的临床前动物模型，我们测试了S. mansoni感染是否改变了肠-肺微生物群的组成并导致EC损伤，从而开始PAH中观察到的异常EC表型的扩展。确实，在体内刺激S. mansoni虫卵明显改变了肠-肺微生物群的谱系，此外还促进了肺血管的损伤，表现为增加的凋亡标志和失去肺部Cav-1和BMPR2内部保护表达。此外，S. mansoni虫卵刺激诱发了严重的肺血管重塑，导致右心室收缩压和肥厚增加，是PAH的特征。体外，对免疫优势的S. mansoni虫卵抗原p40暴露于人肺微血管EC（HMVEC-L）中，通过TLR4/CD14介导的Cav-1在Tyr14位点的瞬时磷酸化，导致Cav-1表达轻度降低，但未能诱发在体内观察到的细胞死亡和胞外囊泡的释放。总之，这些数据表明，宿主相关的肠-肺微生物群的破坏对于PAH中观察到的异常肺内皮细胞表型的出现和扩展可能是至关重要的，除了S. mansoni虫卵和抗原。

研究结论：

肺内皮Cav-1参与了几个过程，例如调节对EC宁静和生理基本的受体和酶，包括BMPR2和eNOS。此前，我们观察到病原体衍生的产物，特别是细菌LPS，降低了内皮Cav-1的表达以及规范的BMPR2-P-SMAD1/5/8信号传导，导致肺部内TGF-β介导的信号增强，促进了炎症和可逆的微血管重塑。事实上，已知BMPR2缺陷会促进细胞死亡，内皮细胞向间充质细胞的转化（endoMT）以及肺血管细胞的异常增殖，包括EC，这些因素有助于多种PAH亚组中观察到的严重肺血管重塑。此外，已经证明，杂合Bmpr2+/−小鼠通过扩大肝窦道在肺部转运S. mansoni虫卵，并且Bmpr2+R899X损失功能突变小鼠发展“自发性”PH，强调了该信号通路在PAH发展中，包括传染性疾病，的关键作用。

原始出处：

Marinho Y, Villarreal ES, Aboagye SY, Williams DL, Sun J, Silva CLM, Lutz SE, Oliveira SD. Schistosomiasis-associated pulmonary hypertension unveils disrupted murine gut-lung microbiome and reduced endoprotective Caveolin-1/BMPR2 expression. Front Immunol. 2023 Oct 16;14:1254762. doi: 10.3389/fimmu.2023.1254762. PMID: 37908354; PMCID: PMC10613683.