GLP-1RA 是 T2D 患者血糖控制和体重减轻的有效治疗方法，并且具有良好的安全性和耐受性（通常最常见的是短暂性胃肠道不良事件），包括 CKD 患者。

一些 GLP-1RA [阿必鲁肽、efpeglenatide、度拉鲁肽、利拉鲁肽和每周一次 (OW) 司美格鲁肽]可降低已确诊 CVD 或 CVD 高风险的 2 型糖尿病患者发生主要不良心血管事件 (MACE) 的风险 。包括超过 40000 名参与者的心血管结果试验 (CVOT) 的荟萃分析表明，GLP-1RA 具有潜在的肾脏保护作用，其中一些药物（利拉鲁肽、度拉鲁肽、司美格鲁肽和 efpeglenatide）与继发性复合肾脏结果（大量白蛋白尿）的减少相关 、肾功能大量丧失、肾功能衰竭以及因肾脏疾病而死亡。 然而，这些益处是由于持续大量白蛋白尿的风险较低而带来的。

司美格鲁肽注射液同其他GLP-1RA一样，适用于在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者；还被批准用于降低伴有心血管疾病的成人2 型糖尿病患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险。

另外，在SUSTAIN1-7研究中，eGFR在肾功能正常的患者以及SUSTAIN6中使用1.0mg司美格鲁肽的轻度肾损伤患者中出现了初始下降，但总体而言（即SUSTAIN1-5和SUSTAIN7的第30周，SUSTAIN6的第104周），司美格鲁肽和安慰剂组之间没有eGFR差异。在SUSTAIN1-6中，已经存在微量蛋白尿或大量蛋白尿的患者在基线时UACR有所下降，而基线时蛋白尿正常的患者未发生改变或增加。治疗组之间的肾脏不良事件平衡。

司美格鲁肽对T2D合并CKD的真实世界研究中，发现这类患者皮下注射司美格鲁肽12个月后，血糖控制和体重水平都明显改善。UACR水平大于300mg/g的患者中，尿白蛋白水平下降超过50%。T2D合并CKD的患者使用司美格鲁肽是安全的，而且耐受性良好。

尽管可用的药物疗法改善了肾脏结局，但 CKD 和 T2D 患者发生肾衰竭的风险仍然很高。 鉴于 GLP-1RA 的初步结果令人鼓舞，进一步探索该类药物作为改善 CKD 和 T2D 患者肾脏结局的药物是当务之急。 FLOW (NCT03819153) 是一项专门针对肾脏结果试验，旨在确定司美格鲁肽对 CKD 和 T2D 受试者的肾脏保护作用，以及评估对 CVD 死亡率的影响。

FLOW 是一项随机、双盲、平行组、多国 3b 期试验，比较司美格鲁肽和匹配的安慰剂。 试验开始时（2019 年），双臂均接受了 SoC，其中包括 RAAS 阻断，以延缓 CKD 和 T2D 参与者的 CKD 进展。

纳入人群是2型糖尿病，但是HbA1c ≤10%，同时伴有肾功能损害（eGFRa ≥50 且≤75 ml/min/1.73 m2 且 UACR >300 且<5000 mg/gb,c或者eGFRa ≥25 且 <50 ml/min/1.73 m2 且UACR >100 且 <5000 mg/gb）的人群。

FLOW 试验设计的概述如图所示。治疗开始时采用8周剂量递增方案，剂量递增（按耐受性）从每周0.25毫克，持续4周至0.5毫克，持续4周，随后在剩余时间内维持剂量为每周1.0毫克 治疗期间。

FLOW 是一项事件驱动的试验，预计持续时间约 5 年； 根据招募时间，预计参与者将接受 3-5 年的试验药物治疗。

图：FLOW研究设计

2023年10月10日，诺和诺德宣布司美格鲁肽治疗2型糖尿病患者合并肾功能不全的患者的三期临床FLOW由于疗效优异提前终止。

IDMC总结了中期数据，疗效达到了特定的预设标准，因此建议停止FLOW临床。临床结果对于诺和诺德仍然是盲态，预计2024年上半年数据读出。

FLOW共入组3534例肾病患者，复合主要终点包括eGFR持续降低幅度超过50%、至eGFR持续小于15ml/min/1.73m2的时间、至透析或肾移植的时间、因肾病或心血管疾病死亡率。

总结

司美格鲁肽已经获批治疗糖尿病、肥胖，证实心血管保护效果，并在探索更多的大适应症。除了今天提前终止的CKD之外，此前在心衰三期临床中也表现出很好的疗效。

参考文献：

Effects of once-weekly subcutaneous semaglutide on kidney function and safety in patients with type 2 diabetes: a post-hoc analysis of the SUSTAIN 1-7 randomised controlled trials，Lancet Diabetes Endocrinol . 2020 Nov;8(11):880-893.

The rationale, design and baseline data of FLOW, a kidney outcomes trial with once-weekly semaglutide in people with type 2 diabetes and chronic kidney disease，Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 38, Issue 9, September 2023, Pages 2041–2051, https://doi.org/10.1093/ndt/gfad009