急性白血病异基因移植的障碍

异基因造血干细胞移植(allo-HCT)是急性髓系白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）的潜在治愈选择，然而allo-HCT尚未得到充分利用，只有一小部分患者可以最终接受。评估allo-HCT率的上一个前瞻性研究还是2007年《BLOOD》发表的，发现只有1/4的AML和MDS患者可达到CR并最终接受allo-HCT。

在历史上，移植的一个关键障碍在于缺乏合适的干细胞供者，但考虑到人类白细胞抗原 (HLA) 不相合移植物来源（包括脐带血单位、HLA半相合和 HLA 不相合无关供者）的可用性越来越高，这应该不再是一个主要限制。此外，随着供者库的扩大、移植特异性预处理方案的进步和新的围移植期策略，目前正在向更广泛的患者提供allo-HCT，包括高龄患者，在某些情况下未达到 CR 的患者也可考虑使用。

鉴于 allo-HCT 治疗急性白血病的潜在治愈性，确定新诊断或复发性患者进行移植的比例和确定当代移植的障碍非常重要。纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）Boglarka Gyurkocza教授牵头一项前瞻性观察性研究，纳入2016.4-2021.4所有诱导或再诱导治疗的新诊断或复发成人急性白血病患者，并在整个治疗过程中进行随访，以确定最初推荐移植患者的 allo-HCT 率；还确定了最初认为适合 allo-HCT 的患者随后未进行移植的原因。研究结果近日发表于《American Journal of Hematology》。

研究方法&结果

该研究为单中心、前瞻性观察性研究，纳入2016.4-2021.4期间纪念斯隆凯特琳癌症中心接受诱导或再诱导治疗的≥18岁新诊断或复发性急性白血病患者。

第一次访视介于诊断和诱导/再诱导治疗的第14天，考虑到患者在病程中为时过早，未决定是否应进行allo-HCT。第二次访视介于诱导/再诱导治疗的第15-21天，旨在确定allo-HCT的时间，最终建议包含三种选择：(1) 此时不进行allo-HCT，(2) 在接下来的几周内进行巩固性allo-HCT，(3) 推迟决定至第3次访视的下一次评估。第三次访视介于诱导/再诱导治疗的第28-42天，如果第二次访视时延期进行决定，则再次讨论并给予建议。正常的HLA分型和供者筛查不受影响。诱导/再诱导治疗后6和12个月随访评估，以确定患者是否进行allo-HCT以及是否使用首选干细胞供者来源；如果答案为否则记录原因。

研究的主要终点为最初建议移植的患者中进行 allo-HCT 的患者比例。关键次要终点包括确定建议allo-HCT 的患者阻碍移植的因素，描述进行 allo-HCT 的患者中使用的干细胞供者来源，以及建议移植的新诊断急性白血病患者的总生存期 (OS)。

患者

307例患者符合合格标准并同意参加研究。队列的中位随访时间为4.0年。患者的基线特征总结见表1。中位年龄为58岁。23%的研究人群为非欧洲血统。

包括新诊断急性白血病251例 (82%)，复发性37例 (12%)，难治性19例 (6%)。最常见的急性白血病组织学亚型为AML（n=224；73%），其次为 B 细胞ALL(n=49；16%)、T细胞ALL(n=18；5.9%)、混合表型急性白血病 (n=15；4.9%) 和不明确谱系的急性白血病 (n=1；0.3%)。根据 ELN 2017 风险分层，AML患者中51%为高危、27%有中危、22%为低危。在 B 细胞 ALL 患者中，18%为费城染色体阳性 (Ph+)。

移植建议

在整个研究队列中，建议259例患者 (85%) 进行allo-HCT。对于在第2次访视前提前死亡的2例患者，未给出移植建议。建议allo-HCT 的患者的中位年龄显著高于不建议allo-HCT 的患者（59 vs. 52岁；p=0.007）。对于 AML 患者，建议allo-HCT 与不建议allo-HCT 的患者之间 ELN 风险分布存在显著差异（低危：14% vs. 76%，中危：30% vs. 6.9%，高危：56% vs. 17%，p<0.001）。

图1总结了患者的初始移植建议及其后续结局。在建议allo-HCT 的259例患者中，170例 (66%) 在 MSK 进行移植。年龄<60岁 (n=134) 和≥60岁 (n=125) 的患者的 allo-HCT 率相似，分别为66%和65%。在不建议进行 allo-HCT 的46例患者中，10例 (22%) 患者随后因复发或持续性疾病（包括可测量的残留疾病阳性）进行了allo-HCT。

移植障碍

在建议allo-HCT 但未进行移植的89例患者中，未接受移植的最常见原因是持续性/复发性疾病 (70%)。其次是早期患者死亡 (10%)、患者偏好 (6%)、新发合并症 (3%) 和医生偏好（1%；图2）。在所有急性白血病亚型中，持续性/复发性疾病仍是未能进行 allo-HCT 的最常见原因。9例患者 (10%) 因转诊至另一个中心而失访，其中部分患者可能在外部机构接受了allo-HCT。没有患者因缺乏可用供者而未能进行allo-HCT，因为所有患者均确定了合适的干细胞供者来源。

建议allo-HCT的新诊断急性白血病患者

在建议并接受 allo-HCT 的138例新诊断急性白血病患者中，从诱导治疗开始至 allo-HCT 的中位时间为113天。在建议移植的新诊断急性白血病患者亚组 (n=205) 中进行了 OS 的里程碑分析，以比较继续移植的患者与未继续移植的患者（分别为n=111和58）；里程碑时间为初诊后6个月，导致36例患者因在6个月间隔内死亡 (n=33) 或失访 (n=3) 而排除。考虑到持续性/复发性疾病是未能进行 allo-HCT 的最常见原因，与进行 allo-HCT 的患者的69%相比，未进行 allo-HCT 的患者的估计3年 OS 率显著降低27%（对数秩p<0.0015）。里程碑分析前6个月内未进行 allo-HCT 的58例患者中，22例 (38%) 在初次诊断后6个月后进行allo-HCT，中位时间为6.81个月。

比较接受建议并alloHCT的新诊断 AML 患者 (n=105) 与建议allo-HCT但因持续性疾病未allo-HCT的新诊断 AML 患者 (n=34) 的基线特征，发现接受 allo-HCT 治疗的患者明显更年轻（中位年龄59岁vs.63岁，p=0.016）（表2）；两组的 AML 类型也存在显著差异（p=0.002），进行allo-HCT 的患者中继发性 AML 患者比例较低（分别为3% vs. 21%）；两组之间的 ELN 2017 风险分布无统计学差异（低危：15% vs. 12%，中危：33% vs. 18%，高危：51% vs. 71%，p=0.13）；诱导治疗后第14天，两组之间的骨髓原始细胞百分比（形态学测量，分类为<5% vs.≥5%）也无显著差异（p>0.9）。

干细胞供者来源

在170例接受 allo-HCT 的患者中，最常见的干细胞供者来源是 HLA 相合无关供者（54%），其次是 HLA 不相合移植物（27%），HLA相合同胞供者占20%。HLA 不相合的移植物来源包括15%的脐带血单位、8%的 HLA 4-7/8 不相合无关供者和4%的单倍体相合供者。

在第三次访视时推荐的供者和随后使用的供者之间，85%的患者一致。

总结

在这项纳入307例新诊断或复发/难治性急性白血病成人患者的前瞻性分析中，作者证明了在最初推荐移植的患者（n=259，85%）中，最终接受allo-HCT 的高比率为66%。年龄≥60岁患者的移植率仍然较高（65%）。在建议allo-HCT但未进行移植的患者（约1/3）中，持续性/复发性疾病（即疾病控制）仍是70%患者取消移植资格的主要原因，另外10%患者因早期死亡未进行移植；尽管该研究是在大型综合癌症中心所开展的，可以获得新型疗法和临床试验。重要的是本研究证明，随着 HLA 不相合供者来源的增加，缺乏合适供者不再是 HCT 的障碍。鉴于 alloHCT 为大多数急性白血病患者提供最佳的治愈机会，未来的进展不仅取决于改善移植结局，还取决于确保早期和有效的移植检查、利用 HLA 不相合供者、安全改善诱导方案的能力，以及对未获得缓解的急性白血病患者优化 allo-HCT 策略。

参考文献

Nath K, et al. Prospective analysis to determine barriers to allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with acute leukemia.Am J Hematol . 2023 Sep 9. doi: 10.1002/ajh.27084.