尽管精神障碍通常会导致严重和长期残疾，并且是全球社会经济负担的主要原因，但由于其复杂性和异质性，人们对它们仍然知之甚少。事实上，对这些病理状况的不完全了解导致患者几乎没有治疗选择和类似的诊断。

然而，这些患者表现出非常不同的症状。为了促进诊断和找到更有效的治疗方法，将患者分层为更同质的人群，以识别与特定症状相关的生物标志物，从而朝着个性化医学迈出进一步的一步，这确实是有帮助的。

由于临床研究的局限性，该领域的大多数研究都使用模仿精神状况的啮齿动物模型。由于基因X环境相互作用在精神病理学发作中的综合重要性，其中许多研究使用转基因模型来调查特定基因的功能作用。

具体来说，鉴于血清素（5-HT）在精神疾病病理生理学中的关键作用和血清素转运体（5-HTT或SERT）启动子区域功能多态性的证据，多年来，研究人员一直专注于与血清能系统的基本决定因素相关的遗传改变的动物模型。对5-HTT敲除（5-HTT−/−）大鼠进行了研究，但也对缺乏色氨酸羟化酶（TPH）编码基因的动物进行了研究，TPH1−/−大鼠和中枢神经系统，TPH2−/−大鼠中分别合成5-HT的速率限制酶。

然而，尽管这些模型极大地提升了关于精神障碍潜在机制的知识，但鉴于血清能系统、其发展及其随时间变化的功能的多功能性，遗传方法存在一些局限性。此外，基因操纵通常会导致终生改变，这可能会触发血清能和其他神经递质系统的补偿性变化或适应，并使对观察到的发现的解释复杂化。再者，这些方法不允许确定对了解病理状况的性质至关重要的潜在脆弱时期，也不提供研究特定时间相关干预措施的机会。

心理健康研究领域的另一个关键点是精神疾病的性别依赖性发生率。事实上，女性患情绪障碍（如抑郁症和焦虑症）的风险至少是男性的两倍。相反，神经发育障碍，如智力残疾、自闭症谱系障碍和注意力缺陷多动障碍，男性的发生频率是女性的两到四倍。

在怀孕和母乳喂养期间服用了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）氟西汀（FLX），在5-HT在发育中发挥关键作用的生命阶段。事实上，它作为神经调节剂和营养因子，影响神经发生、突触可塑性和细胞分裂等过程。根据这些考虑，围产期暴露于SSRIs已被证明会改变海马的可塑性，诱发会神经元网的形成变化，并以与性相关的方式破坏海马神经发生。因此，早期接触SSRIs会影响大脑发育，并在晚年造成行为后果。

2023年8月16日发表在BRAIN BEHAVIOR AND IMMUNITY的文章，使用药理学方法操纵产前和产后早期的血清能系统，以研究血清素调节对青少年和成年雄性和雌性大鼠抑郁症焦虑样行为的长期影响。通过研究对三种不同测试的反应来评估早期FLX暴露的影响，这些测试调查了不同的领域，尽管涉及抑郁表型，但方式不同。除此之外，研究人员进行了蔗糖偏好测试（SPT）来评估类似享乐的条件，进行了新型物体识别（NOR）测试来研究认知能力，并进行了升高加迷宫（EPM）测试来评估焦虑行为。

实验范式的示意图

研究结果表明，围产期FLX给药决定了年龄和性别依赖性的影响，女性对早期产后暴露更敏感，表现出认知缺陷和不太焦虑的表型。此外，研究人员确定了围周和中央，无论暴露时间和性别如何，围产期血清素调节都会改变生物功能，以及病理样表型的其他特定途径。

暴露于围产期FLX的青少年大鼠的行为测试

在这项研究中，研究人员观察到围产期血清能系统短暂调节的后果会随着时间的推移而持续。值得注意的是，确定了两个不同的脆弱性窗口，男性对产前FLX更敏感，女性更容易受到产后早期调节的影响。此外，本文发现了一些早期操纵血清能系统的特定潜在生物标志物，这些标志物在血液和大脑中都很常见。

原始出处

Gallo MT, Brivio P, Dolci B, Fumagalli F, Calabrese F. Perinatal serotonergic manipulation shapes anhedonic and cognitive behaviors in a sex- and age-dependent manner: Identification of related biological functions at central and peripheral level. Brain Behav Immun. 2023 Aug 16:S0889-1591(23)00238-6.