研究背景：

克隆性造血（CH）是由一系列非恶性驱动基因突变引起的，它可以导致免疫细胞功能的改变和慢性疾病，并与收缩分数降低型心力衰竭（HF）患者的不良结果相关。然而，CH在保留射血分数（HFpEF）患者的预后中的作用研究不足。本研究旨在表征HFpEF患者的CH，并阐明它在小鼠模型中的因果作用。

研究方法：

使用一个包含20个候选CH驱动基因和变异等位基因频率截止值为0.5%的面板，通过超深度的纠错测序确定了81名HFpEF患者（平均年龄71±6岁；射血分数63±5%）和36名未被诊断为HFpEF的对照组（平均年龄74±7岁；射血分数61.5±8%）中的CH。

研究结果：

与对照组相比，HFpEF患者中TET2介导的CH明显富集（分别为12%和0%；P=0.02）。在HFpEF患者中，具有CH的患者在E/e′（14.9比11.7；P=0.0096）和E/A（1.69比0.89；P=0.0206）方面表现出加重的舒张功能障碍，与没有CH的患者相比。CH与加重的舒张功能障碍的关联在包含59名HFpEF个体的验证队列中得到了证实。

相应地，年龄≥70岁的HFpEF患者中，具有CH的患者与没有CH的患者相比，在5年心血管相关住院率方面预后更差（风险比5.06；P=0.042）。

为了研究CH在HFpEF中的因果作用，未经条件处理的小鼠接受了Tet2-野生型或Tet2缺陷骨髓的移植，随后接受高脂饮食/L-NAME（Nω-硝基-L-精氨酸甲酯）联合治疗，诱导HFpEF的特征。与Tet2-野生型条件相比，Tet2-CH模型通过心脏重量/胫骨长度和心肌细胞大小、E/e'和左室舒张末期压力，以及心脏纤维化加重了心肌肥厚。

研究结论：

CH与HFpEF患者的心脏功能和预后恶化相关，而Tet2介导的CH小鼠实验模型显示出更多的HFpEF特征。

 

参考文献：

Cochran J, Yura Y, Thel MC, Doviak H, Polizio AH, Arai Y, Arai Y, Horitani K, Park E, Chavkin NW, Kour A, Sano S, Mahajan N, Evans M, Huba M, Naya NM, Sun H, Ban Y, Hirschi KK, Toldo S, Abbate A, Druley TE, Ruberg FL, Maurer MS, Ezekowitz JA, Dyck JRB, Walsh K. Clonal Hematopoiesis in Clinical and Experimental Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation. 2023 Sep 8. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064170. Epub ahead of print. PMID: 37681311.