高血压严重危害人类健康，盐摄入过量是高血压的主要危险因素之一。盐敏感性血压（SSBP）是指高盐摄入所呈现的一种血压升高反应，是部分群体存在的一种血压对盐的个体易感性。近年来随着对肠道菌群的深入研究，研究者发现肠道菌群与血压、盐摄入量之间存在显著联系，肠道菌群在SSBP发生、发展中起着重要作用。

本综述通过探讨膳食盐、肠道菌群和SSBP之间的关系，发现肠道菌群在高盐诱导的炎症和高血压中扮演着重要角色，阐明肠道菌群及其代谢产物紊乱和炎症免疫参与SSBP的可能机制，以期为临床提供一种通过调整肠道菌群稳态及与之相关的炎症免疫途径来防治SSBP的新思路。

肠道菌群代谢产物影响SSBP的机制

高盐饮食使得肠道微生态环境改变，进而导致肠道菌群失调及其代谢产物的产生，并可诱发连锁反应，造成恶性循环，严重影响患者血压状况。肠道菌群代谢产物包括短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）、氧化三甲胺（trimethylamine-N-oxide，TMAO）、胆汁酸（bile acids，BAs）、硫化氢（H2S）、色氨酸（tryptophan，Trp）等，这些代谢产物导致SSBP的可能机制如下。

01 SCFAs途径

SCFAs是由肠道菌群发酵膳食纤维所产生的代谢物，主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。在高盐条件下，SCFAs的浓度会发生变化。动物模型研究表明，SCFAs可以降低血压，比如在SHR和醋酸脱氧皮质酮（deoxycorticosterone acetate，DOCA）-盐大鼠中，给予高纤维饮食、醋酸盐和丙酸盐补充剂都可以显著降低大鼠血压水平。CHEN等研究发现，减少盐摄入会增加循环中的SCFAs，从而影响人类肠道微生物群，SCFAs水平的增加反过来又能降低血压和动脉顺应性。出现这种现象的原因可能是低盐饮食同样影响了高血压患者的肠道菌群，因为大部分循环SCFAs起源于肠道菌群。研究显示SCFAs与不同的G蛋白偶联受体（gprotein-coupled receptors，GPCR）结合，对血压的调节效果各异。GPCR主要包括G蛋白偶联受体41（GPR41）、G蛋白偶联受体43（GPR43）、嗅觉受体78（olfactory receptor 78，Olfr78）和G蛋白偶联受体109A（GPR109A）。NATARAJAN等在动物实验中证实，GPR41主要表达在血管内皮细胞中，通过与丙酸盐结合，导致血管舒张从而降低血压。而另一项研究显示，GPR41也在小鼠和人类的交感神经节中表达，SCFAs通过GPR41/Gβγ/PLCβ/MAPK信号途径使交感神经激活，促进细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）磷酸化，调节血压。另有研究发现，SCFAs通过激活GPR43受体不仅可以修复肠上皮，还可以降低免疫炎性反应，上述作用均可对血压产生积极影响。Olfr78在血管以及肾传入小动脉（平滑肌细胞）中表达，SCFAs与之结合，促进肾素分泌，升高血压。GPR109A在喙腹外侧延髓中表达，通过其配体烟酸在免疫细胞中的激活增加了Ca2+水平，Ca2+诱导中枢血压调节核中的谷氨酸释放和氧化应激，导致血压上升。以上研究表明了SCFAs和高血压之间的机制联系，即通过与不同的GPCR结合参与血压的动态调节，将来有望通过补充SCFAs来预防和治疗高血压。

02 TMAO途径

肠道菌群将富含磷脂酰胆碱、胆碱、左旋肉碱的食物代谢为三甲胺（trimethylamine，TMA），TMA随后进入门静脉循环，并被肝脏中黄素单加氧酶（主要是FMO3亚型）氧化，产生TMAO。既往研究阐明TMAO在促进动脉粥样硬化、血栓形成、心力衰竭、胰岛素抵抗和肾脏疾病中的作用，而这些病理因素皆是高血压的诱因。在内皮和平滑肌细胞中，TMAO迅速激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和核因子κB（NF-κB），以促进细胞间黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM）和E-选择素（E-selectin）等黏附分子的表达。此外TMAO还可以通过转化生长因子β（TGFβ）-磷酸化-SMAD3信号轴促进心脏和肾脏的纤维化。一项动物实验证明与单独输注血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的大鼠相比，输注AngⅡ+ TMAO的大鼠高血压反应延长。LIU等证实，鼠李糖乳杆菌菌株通过调节TMAO水平和CD4+ T细胞诱导的Ⅰ型炎症，缓解了高盐饮食下阻塞性睡眠呼吸暂停诱导的高血压发展。最新研究表明，TMAO能诱导主动脉硬化，并使收缩压随年龄的增长而增加。JIANG等研究揭示，TMAO促进AngⅡ诱导的血管收缩是通过PERK /内源性活性氧（ROS） / CaMKⅡ / PLCβ3轴途径完成的，由此证明TMAO在高血压发生、发展中起了促进作用，但其复杂的作用机制仍需深入研究。

03 BAs途径

BAs作为内分泌样信号分子，参与脂质代谢过程、加快能量消耗、延缓动脉硬化，还可抑制炎症发生、调节菌群稳态、保护肠道屏障。初级BAs如鹅去氧胆酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）和胆酸（cholic acid，CA），在肝脏中由胆固醇合成，并与甘氨酸（人类中）或牛磺酸（人类和小鼠中）结合。当进食时排入肠道，促进脂溶性维生素吸收，95%以上在回肠末端被重吸收，未被重吸收的BAs在结肠中被肠道菌群代谢为次级BAs，如脱氧胆酸（deoxycholic acid，DCA）和石胆酸（lithocholic acid，LCA），其也成为多种受体的信号配体，如法尼醇X受体（Farnesoid X receptor，FXR）、G蛋白偶联胆汁酸受体1（G protein-coupled bile acid receptor 1，GPBAR1；又称为TGR5）、维生素D受体（VDR）。研究表明BAs可以影响肠道菌群结构，反之肠道菌群也影响BAs代谢，从而突出了肠道微生物群-BAs-宿主轴的相互关系。另有研究指出BAs可通过FXR调节脂质代谢、抑菌抗炎，延缓动脉粥样硬化的进展。GPBAR1是BAs的配体，它在胃肠道以及巨噬细胞和T细胞中表达。GPBAR1激活增加了胱硫醚γ-裂合酶（CSE）的表达，导致H2S释放，CSE是生成血管扩张剂H2S所必需的酶。在对大鼠喂养BAs的试验中发现，其肠道菌群发生了显著改变，厚壁菌属增加和拟杆菌属减少，即厚壁菌/拟杆菌比例失调，主要见于梭状芽孢杆菌属增加，短双歧杆菌和唾液乳酸杆菌减少。这一研究结果与在高盐饮食导致高血压的啮齿动物和人类研究中发现的现象相同，但迄今为止仅有少量研究将BAs、膳食钠和肠道菌群结合起来。膳食钠影响BAs代谢的潜在机制可能是通过调节肠道菌群组成实现的。如前所述，膳食钠会消耗乳酸杆菌属和梭状芽孢杆菌属，两者都是次级BAs代谢的组成部分。综上所述，BAs可能会介导肠道菌群对血压调节的影响，但其机制仍需阐明。

04 H2S途径

气体介质〔如H2S、NO、一氧化碳（CO）和二氧化硫（SO2）〕是一种具有广泛生理活性的关键细胞内信号分子，根据来源可分为内源性和外源性两类。内源性H2S主要由L-半胱氨酸通过细胞质和线粒体胱硫氨酸合酶（CBS）和CSE酶活性合成，主要由上皮、血管和平滑肌细胞产生。研究显示，H2S通过激活内皮中大电导钙依赖的钾通道（BKCa）和血管平滑肌Ca2+活化，引起血管扩张和舒张血管平滑肌，进而降低血压。中国学者徐明星等研究发现，H2S可以降低多种炎性因子（主要为IL-6）水平，舒张血管、降低血压。啮齿动物和人体肠道内的结肠微生物群是H2S的最大来源。SHEN等在无菌小鼠实验中发现，血浆、胃肠道组织及其他组织中CSE活性显著降低，且游离H2S水平也降低，进一步证明H2S产生是由肠道菌群介导的。TOMASOVA等通过诱导大鼠外周血管舒张，导致其血压降低，证明肠道来源的H2S有助于控制血压，即存在肠道菌群-H2S-血压途径。这一猜想在近期对达尔盐敏感大鼠研究中得到印证，研究发现外源性H2S通过减弱NF-kB途径和促炎细胞因子的蛋白表达，改善下丘脑室旁核（PVN）中的氧化应激、炎症和细胞凋亡来减轻高盐喂食引起的高血压。

05 色氨酸（Trp）及其代谢物途径

Trp及其代谢物已被证明在CVD中起关键作用。5-羟色胺酸（5-hydroxytryptophan，5-HTP）是色氨酸的一种代谢物，其被色氨酸羟化酶1（tryptophan hydroxylase 1，Tph1）转化为肠道中的血清素（又称5-羟色胺，5-hydroxytryptamine，5-HT）。肠道微生物群可以调节Tph1的活性，产生体内90%以上的5-HT，5-HT可影响CVD的发生、发展，而其机制较为复杂。VILLALÓN等[45]研究表明，5-HT通过与中枢神经系统（CNS）、自主神经节和节后神经末梢、血管平滑肌和内皮中的不同受体相互作用，导致心动过缓或心动过速、低血压或高血压、血管扩张或血管收缩。吲哚是色氨酸由肠道菌群衍生的代谢物，已知其是芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AHR）的内源性配体。AHR是一种转录因子，其内源性信号传导在心脏功能、血管发育和血压调节中起重要作用。HUC等研究证明吲哚和吲哚硫酸盐（一种吲哚的肝脏代谢物）在外周给药导致大鼠患高血压，吲哚在大鼠脑室内给药产生降压作用，其后进一步证明吲哚和吲哚硫酸盐通过依赖5-HT信号传导的外周和中枢机制影响动脉血压。吲哚丙酸（indolepropionic acid，IPA）也参与啮齿动物的血压调节，增加大鼠心肌细胞的收缩力和血管收缩导致其高血压。在小鼠中使用朗根多夫心脏模型，也证明了心肌收缩力对IPA的剂量依赖性，并减少与硝普钠和乙酰胆碱预处理相关的血管扩张。IPA的血管效应可能与激活孕激素X受体（pregnane X receptor，PXR）有关[50]。DOU等[51]研究显示，吲哚乙酸（indole-3-acetic acid，IAA）通过激活AhR / p38 MAPK / NF-κB信号通路，上调环氧化物酶2（COX-2）。且增加ROS、炎症基因的表达（IL-6，IL-8，ICAM-1）诱导内皮炎症和氧化应激，对高血压产生积极作用。这些发现确立了色氨酸及其代谢产物（5-HT、吲哚、IPA、IAA）和高血压之间的机制联系。

 

本文来源：肖礼其,杨莉,崔赛仙,等. 高盐诱导肠道菌群紊乱调节盐敏感性血压的机制研究[J]. 中国全科医学, 2023, 26(29): 3704-3709.