导读

由于低压、缺氧等特殊条件，青藏高原已成为人类定居的最极端环境之一。藏族人群的祖先早在3万多年前就进入青藏高原，并成功在高原环境中生存和繁衍后代。现代的藏族人群经过漫长的自然选择已经获得了对高原低氧环境的适应，主要体现在对高原缺氧环境的生存能力与生育能力两个方面。虽然关于藏族人群如何在高原环境中提高生存能力已经有大量的研究报道，但受限于大规模高原人群队列研究的开展，藏族人群在高原低氧极端环境中如何保持高生育能力并成功繁衍后代的遗传机制并不清楚。

近日，中国科学院昆明动物所宿兵团队在国际知名综合性学术期刊Current Biology上发表了题为“Polygenic adaptation leads to a higher reproductive fitness of native Tibetans at high altitude”的文章。研究团队通过对2,252对高原藏族母亲和新生儿的12个生殖表型和76个生理表型进行系统的表型分析和全基因组关联分析，揭示了藏族人群在高原低氧极端环境中保持高生殖力和成功繁衍后代的生物学机制。

图1. 该研究的实验设计和主要内容

研究团队与西藏阜康妇产儿童医院合作，在伦理审批与知情同意原则下，招募了2,252例在高原生产的藏族母亲和新生儿对，并采集了12个与适合度相关的生殖表型和76个母亲临产前的生理表型。同时，研究人员还收集了89例在3650米的拉萨地区完成整个怀孕和分娩过程的汉族母亲和新生儿对作为对照。表型分析发现，与同一高海拔的汉族相比，藏族的新生儿和母亲在高原上有更好的生殖适合度，包括更高的新生儿出生体重、更大的双顶径、更长的股骨长、更大的腹围、更大的胎盘体积、更低的流产率，以及更长的妊娠期（图2）。

图2. 高原藏族人群生殖队列研究的设计和表型分析

为揭示藏族人群在高原上保持高生殖适合度的遗传基础，研究人员对2,252个藏族母亲及其1,727个新生儿（部分新生儿生物样本缺失）进行了全基因组测序或全基因组芯片分析，并对其12个生殖表型和76个生理表型进行了两阶段GWAS分析。最终找到与6个表型相关的17个独立的GWAS信号区域（图3），但这些GWAS信号区域与之前报道的藏族人群受到达尔文正选择信号的基因区域并没有重合。因此，研究人员进一步采用两种多基因分析策略检测了藏族人群对于生殖表型的多基因适应信号，发现在藏族人群的生殖表型（新生儿出生体重和自然流产率等）中确实存在显著的多基因适应特征（图3）。

图3. GWAS分析结果和生殖适合度的多基因适应信号

进一步，研究人员利用EPAS1基因杂合敲除小鼠，检验了该基因对低氧条件下生殖适合度的贡献。结果表明，EPAS1杂合敲除小鼠在长期低氧条件下具有更高的生殖适合度，并且发现EPAS1杂合敲除小鼠对低氧流产的保护作用发生在胚胎第9.5-13.5天（图4）。小鼠实验支持EPAS1对藏族人群高生殖适合度的主要贡献，并说明母体遗传背景是低氧条件下胎儿发育的关键因素。

图4. EPAS1基因编辑小鼠的低氧适合度实验

最终，该研究基于高原人群队列和小鼠模型验证，提出了一个解释藏族在高原缺氧环境中保持高生殖适合度的机制模型（图5），包括三个主要途径：母亲的遗传成分对生殖结果的多基因适应；母亲的生理表型对生殖结果的因果效应；胎儿自身的遗传成分对生殖结果的多基因适应。

图5. 藏族人群在高原低氧环境中保持高生殖适合度的理论模型

综合以上的研究结果，该研究通过对藏族人群在高原环境下的生殖适合度表型和遗传机制研究，揭示了极端环境下人类生殖适合度的表型模式和遗传调控机制，首次在人群层面对进化意义上的适合度进行了分析，并用极端环境下的人群适合度变化描述了人类群体经历过的和正在经受的达尔文自然选择作用。该研究将促进对人类适应极端环境的生物学机制的理解，并对高原医学和生理学提供重要的参考。

论文原文：

https://doi.org/10.1016/j.cub.2023.08.021