虚弱多发性骨髓瘤

虚弱（frail）患者接受标准强化治疗的风险较高，通常无法确定虚弱成人多发性骨髓瘤 (MM)患者的最佳治疗强度，此外随机对照试验 (RCT) 多会排除虚弱患者，从而限制了其结果在实践中的普遍性。尽管 RCT 和观察性研究的分析一致表明虚弱程度（frailty）与较高的治疗毒性、治疗中止和死亡风险相关，但该证据很少能说明关键的临床问题：是否能在实践中给予虚弱患者与RCT 中更健康患者相同强度的治疗。

SWOG S0777是在新诊断且不计划立即进行造血干细胞移植的MM患者中开展的开创性随机 III 期研究，证明了强化三联治疗（VRd）与低强度双联治疗（Rd）方案相比的总生存期获益，巩固了在大多数患者中开始使用三联 VRd 而不是双联 Rd 的建议。然而，许多专家和指南均建议不能耐受三联治疗的虚弱患者使用 Rd。但尚无证据表明与接受 Rd 治疗的虚弱患者相比，接受 VRd 治疗的虚弱患者的获益更少和/或危害更大。

美国学者基于美国退伍军人数据库（该人群在MM临床试验中的代表性甚至比一般人群更低），设计了一项回顾性队列研究以评估 VRd与 Rd 在新诊断 MM 中相关的生存期差异。作者首先假设，与 SWOG S0777 的结果相似的是，将在总体人群中观察到 VRd 相对于 Rd 的生存获益，并进一步假设（且与临床实践专家建议背后的设想相似），在高度虚弱患者中VRd相关的生存获益将减少而住院风险将增加（反映较高的毒性）。文章近日发表于《Blood Advances》。 

研究结果

患者特征

该研究为回顾性队列研究，使用退伍军人事务部虚弱指数 (VA-FI)评估虚弱程度。共纳入2573例新诊断 MM 患者（中位年龄69.7岁），分别接受 VRd(n=990) 或 Rd(n=1583) 治疗（图1）。

在每个虚弱类别根据分期和倾向得分（PS）匹配后，VRd组和 Rd 组的所有协变量在合并总体人群和每个虚弱类别中基本充分平衡（表1）。

此外，与非虚弱患者相比，中-重度虚弱患者年龄更大（中位年龄71.1岁vs. 67.6岁）、III期 MM 的发病率更高 (32.9% vs. 19.5%)、骨髓瘤相关健康缺陷的发病率更高，如贫血 (85% vs. 47.2%)、肾病 (46.8% vs. 11.2%)和骨病或病理性骨折 (18.5% vs 4.6%)。VRd 组的170例 (21.6%) 患者和 Rd 组的134例 (17%) 患者在随访的某个时间点接受移植；在中-重度虚弱患者中，VRd组的15例 (8.7%) 患者和 Rd 组的14例 (8.1%) 患者接受移植。

研究期间共有1213例患者死亡，中位随访时间为3.1年。在每个虚弱类别根据分期和 PS匹配后的合并总人群中，与 Rd 相比，VRd与生存率改善（对数秩 P值=0.007；图2）和死亡率降低（HR=0.81，图4）相关。

分别查看每个匹配的虚弱类别时，中-重度虚弱患者显示 VRd 与 Rd 之间的相关性最强，死亡率较低（HR=0.74；图3A，图4），而轻度虚弱患者（HR=0.80，图3B，图4）和非虚弱患者（HR 0.86，图3C，图4）的相关性较弱。无证据表明各虚弱类别之间存在效应异质性 (p=0.73)。在按虚弱和分期分层进行的探索性分析中，在中度虚弱的 III 期患者中观察到 VRd 与 Rd 相关的最大获益程度（HR=0.57）。

治疗开始后一年有2440次计划外住院。在分期和 PS 各虚弱类别匹配后的合并总人群中，与 Rd 组相比，开始接受 VRd 治疗的住院发生率略高（VRd组：1.44例住院/5人-年；Rd组：1.18例住院/5人-年）；发生率比为1.22）表2。分别观察每个虚弱类别时，有证据表明 VRd 与 Rd 相比，与住院率增加之间的相关性存在于非虚弱 (发生率比1.24) 和轻度虚弱患者 (发生率比 1.27) 中，但相关性在中-重度虚弱患者中减弱 (发生率比1.14)。

总结

本研究纳入2004年至2020年在国家美国退伍军人事务医疗保健系统开始VRd (n=990) 或 Rd (n=1583) 治疗的2573例新诊断 MM 患者（中位年龄69.7岁），使用VA-FI评估虚弱程度。为减少混杂因素的不平衡，将 MM 分期患者和倾向评分1:1匹配。与非虚弱患者相比，中-重度虚弱患者 III 期 MM 和骨髓瘤相关虚弱缺陷的发病率更高。在总体匹配人群中，VRd vs. Rd的死亡率较低 (HR=0.81)，其中中度虚弱患者表现出最强的相关性 (HR=0.74)，而轻度虚弱 (HR=0.80) 和非虚弱患者 (HR=0.86) 的相关性减弱。在总体人群中，VRd与 Rd 相比的住院率适度较高，但在中-重度虚弱患者中相关性减弱。该研究结果证实了 VRd 在美国退伍军人中优于 Rd 的获益，并进一步表明这种获益在虚弱程度最高的患者中最强，作者认为，更强化的骨髓瘤治疗可能是虚弱本身更有效的治疗。

总的来说，该研究结果不仅证实了 VRd 对新诊断MM患者的净获益优于Rd，还表明该获益在虚弱程度最高的患者中最强，这与在该人群中推荐双药方案的历史建议相反。尽管老年患者中有新的首选三联方案（例如DRd），但该研究评估VRd与Rd仍可提供一个机会，来检查实践中虚弱患者在更强化的初始治疗方案中结局是否更差：该研究结果表明，虚弱不仅仅作为治疗耐受性的指标，还应将虚弱患者的骨髓瘤视为其虚弱的可治疗原因——更强化的治疗可能更有效。

参考文献

DuMontier C, et al.More intensive therapy as more effective treatment for frail patients with multiple myeloma.Blood Adv . 2023 Aug 15;bloodadvances.2023011019. doi: 10.1182/bloodadvances.2023011019.