背景：2型糖尿病影响了至少10.5%的世界人口，但这种常见疾病的根本原因仍未解决。这种疾病被认为是异质性的，原因涉及肥胖、遗传、微生物群、炎症、衰老和其他因素。体重指数(BMI)正常的人的病因学被认为与肥胖者不同，指南不建议进行减肥。体重指数在27到45公斤/平方米之间的人可以通过减掉类似的体重来恢复正常的代谢控制，因此出现了个人脂肪阈值假说。

研究推测，皮下脂肪的储存容量在不同个体之间可能存在显著差异，当任何体重指数的个体不能再安全地储存甘油三酯时，T2D就会发生，从而促进过剩的肝脏脂肪堆积、过剩的肝脏脂肪输出和β细胞暴露于过剩的脂肪。个人脂肪阈值假说假设，无论体重指数如何，T2D患者都将表现出相同的病理生理机制，并可能在体重减轻后恢复到非糖尿病血糖控制。这一点非常重要，因为它将表明这种常见疾病没有依赖于体重的异质性致病机制。这个问题也具有重要的治疗意义，因为在美国和英国，每6个新出现的T2D中就有1个BMI<27 kg/m²。非肥胖者能量摄入正常化时2型糖尿病的逆转(RETUNE)研究明确地设计用于检验个人脂肪阈值假说。这一假设的先前预测是，体重指数正常或接近正常的人可以通过体重减轻实现T2D的缓解，并且这将通过相同的潜在病理生理变化来实现。

目的：应用MRI结合详细的病理生理研究，对患有T2D和BMI 21-27 kg/m²的人的逐步减肥效果进行了研究，以确定潜在机制的可能阈值。此外，在12个月时检查了疾病缓解的持久性。

方法：体重指数<27 kg/m²的2型糖尿病患者(n=20)进行了重复5%的减肥周期。在每个周期后和12个月后，在稳定体重的条件下进行代谢评估。为了确定代谢特征恢复到正常的程度，对20名匹配的正常血糖对照组进行了一次研究。

结果：在基线至12个月期间：体重指数下降(平均值±SD)24.8±0.4至2 2.5±0.4 kg/m²(p<0.0001)[对照组2 1.5±0.5]；体脂总量为32.1±1.5至2 7.6±1.8%(p<0.0001)[2 4.6±1.5]。肝脏脂肪含量和脂肪输出降至正常，空腹血浆胰岛素也降至正常。餐后胰岛素分泌增加，但仍低于正常水平。糖尿病持续缓解率为70%(14/20)，初始体重下降6.5%(5.5-10.2%)。纠正隐匿性过多的肝内脂肪减少了肝脏脂肪输出，β细胞功能恢复，ALL血糖改善后，大多数BMI<27 kg/m2的患者恢复到非糖尿病代谢状态，与以往超重或肥胖组相同。

表1 空腹血脂变化均值±扫描电镜或中位数(IQR)。从基线到每个时间点的配对分析所述的重要性(均经Benjamini-Hochberg校正证实)。显示了每个时间点相对于基线的p值。对照列中显示的差异意义与52周T2D时间点进行比较

表2 基线和每个减肥期后的脂肪因子中位数(智商范围)。本杰米尼-霍希伯格校正证实了与基线的差异的重要性，但†除外。显示了每个时间点相对于基线的p值。对照组和2型糖尿病参与者的12个月(P4)数据之间的差异的p值显示在对照组列中。

图1：T2D组在每个时间点的平均(+SEM)BMI、体重、体脂百分比、腰围、内脏脂肪组织(VAT)和皮下脂肪组织(SAT)的变化。每个时间点下面显示了参与者的数量和与基线相比的统计意义程度。虚线显示了每个参数的平均控制值

图2：T2D组的平均(+扫描电子显微镜)HbA1c和空腹血糖值在体重稳定期间的变化，在每个减肥周期之后，以及在12个月的长期随访后。每个时间点下方显示了参与者的数量和重要性水平与基线的对比

结论：这些数据证实了个人脂肪阈值假说：2型糖尿病的病因学不取决于BMI。这一病理生理学见解对管理具有重大意义。

原文出处:Taylor R,  Barnes AC,  Hollingsworth K, et al.Aetiology of Type 2 diabetes in people with a 'normal' body mass index: Testing the Personal Fat Threshold Hypothesis.Clin Sci (Lond) 2023 Aug 18