出身不凡 铸就安全 ----从研发路线之争看阿得贝利单抗研发思路
时间:2023-08-21 17:40:17 热度:37.1℃ 作者:网络
2023年初始,由于国内创新药巨头恒瑞医药的进入,小细胞肺癌治疗领域显得尤其内卷。不得不说,恒瑞作为我国肿瘤领域巨头企业,左手PD-1抑制剂,右手PD-L1抑制剂,誓要把内卷进行到底。这次上市的阿得贝利单抗(艾瑞利®),上市即掀起PD-L1抑制剂研发思路之争,一改既往PD-L1抑制剂赛道竞争格局。如果我们用简单的图表来呈现,会发现,PD-L1抑制剂领域,用2个纬度去看,可以划分成以下几个阵营:
图1 不同PD-L1抑制剂抗体类型和Fc段功能概览
新一代PD-L1抑制剂为什么选择IgG4抗体?
国外进口PD-L1抑制剂,Avelumab、度伐利尤单抗、阿替利珠单抗皆选择IgG1抗体类型,在舒格利单抗上市之前,无人对PD-L1抑制剂抗体选择产生任何异议,因为进口PD-L1抑制剂皆采用IgG1抗体类型,IgG1抗体在PD-L1抑制剂领域即是主流。随着国产PD-L1抑制剂上市,民族制药企业的崛起, PD-L1抑制剂研发思路出现了不同的声音。
图2 不同IgG抗体类型特点
可以看出,IgG1抗体最大优势是抗原结合片段(Fab)稳定,不容易发生置换,IgG4型抗体之间的Fab会发生置换,以纳武利尤单抗、帕博利珠单抗为代表的众多PD-1抑制剂皆采用Fab段S228P改造,可以完美克服稳定性问题,已是成熟的改造技术,阿得贝利单抗Fab段亦是如此[1]。
IgG4抗体类型相比IgG1,天然没有补体依赖的细胞毒性作用(CDC),且抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)、吞噬作用(ADCP)和细胞因子释放(ADCR)效应皆较弱。ADCR效应的降低,一方面可以减少IL-8的释放,增强免疫疗效,另一方面可以减少IL-6的释放,减少免疫相关不良反应的发生[2]。如果追求单克隆抗体只作为PD-1/PD-L1信号通路的抑制剂,尽可能消除对免疫细胞的潜在不良影响这一研发目标,那IgG4抗体无疑是最佳选择。舒格利单抗和阿得贝利单抗皆选择了IgG4抗体类型。这和既往进口PD-L1抑制剂的抗体选择完全不一样,在抗体选择上打破了传统认知。
PD-L1抑制剂Fc段到底要不要改造?
PD-L1抑制剂是否进行Fc改造,主要是看PD-L1在哪些细胞中表达?
- 既往已上市的PD-L1抑制剂在抗体筛选时,保留抗体Fc段与FcγR结合的能力,不进行Fc段改造,是因为考虑PD-L1表达在肿瘤细胞表面,除了阻断PD-L1/PD-1通路,恢复T细胞识别杀伤肿瘤的作用,同时会保留抗体Fc段与FcγR结合的能力,从而利用抗体Fc段的效应功能(主要是ADCP作用)进一步杀伤肿瘤细胞。
- Avalumab、度伐利尤单抗等PD-L1抑制剂就保留了Fc段效应功能。这个理论在阿得贝利单抗上市之前,一直处于主流地位,直到今年3月阿得贝利单抗上市,才出现了新的声音。
- 查阅文献后发现,早在2015年就有文献报道,PD-L1不仅在肿瘤细胞表达,在包括T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞(DCs)等免疫细胞上也有表达。那么保留抗体Fc段与FcγR结合的能力,ADCC、ADCP和ADCR效应势必会误伤到免疫细胞[3]。目前已经上市的舒格利单抗,也选择了IgG4抗体类型,但是并未对Fc段进行改造。
图3 PD-L1在CD8+ CD4+ T、肿瘤细胞、树突状细胞中皆有表达
可以看出来,恒瑞这次在阿得贝利单抗的研发上,完全没有走跟随的路线,大胆地进行了研发创新,抗体选择不同于阿替利珠单抗和度伐利尤单抗,Fc段改造又不同于舒格利单抗,整体研发思路是在追求抗体更加纯净,专注作用于靶细胞,避免对免疫细胞的伤害。
选择IgG4抗体且进行Fc改造患者获益是什么?
时至今日,免疫治疗进入中国已经5年了,整体能够获批上市的产品,疗效优于化疗毋庸置疑,对于患者而言,能够在追求长生存的路上更加安全,也是肿瘤领域医患共同追求的目标。
从阿得贝利单抗研发思路上看,选择IgG4抗体并进行Fc段改造,可以更加专注作用于靶细胞,避免对免疫细胞的伤害,最终追求疗效和安全性双赢的目标。通过抗体改造,丢弃了抗体上的这些“瑕疵与糟粕”(ADCC和ADCP效应),让阿得贝利单抗更加安全,可谓是“君子弃瑕”,而CAPSTONE-1研究中良好的安全性数据也印证了抗体改造的成功。阿得贝利单抗的注册临床研究CAPSTONE-1结果显示,相较于对照组,阿得贝利单抗联合化疗显著改善患者的总生存期(mOS: 15.3个月vs 12.8个月),降低死亡风险达28%,2年生存率达31.3%(vs 化疗17.2%),且具有良好的安全性,≥3级的免疫相关不良事件(irAE)发生率均不超过1.8%。[4]
不同研究由于入组患者不同,所以在安全性对比中,用绝对值罗列其实并不科学,但是同一研究中,试验组相比对照组在irAEs的提升率,可以带来一些启示。以目前获批广泛期小细胞肺癌领域的4个核心研究为例(表1),免疫联合化疗相比化疗组,整体提升率皆不超过20%,其中阿得贝利单抗提升率更低一些,仅为10.6%[4-7](注:非头对头研究不可直接比较,仅供参考)。
恒瑞这次上市的阿得贝利单抗在研发思路上可以总结为:当别人还在追求疗效时,恒瑞已经在追求疗效的同时,更加注重安全性。最后在III期注册研究中也验证了这一研发思路的合理性。
近年来,以恒瑞医药为代表的国内创新型的民族制药企业,聚焦创新药研发,将民族制药企业的初心使命与科技创新、患者获益融为一体,推动民族制药企业竞争有利持续升级,最终为中国肿瘤患者提供更强效、更安全、更具有价格优势的药物,彻底打破国外进口药物的价格垄断,让更多中国患者活得更长,活得更好!
1.Bianchini R, et al. Int J Mol Sci. 2020 Jul 16;21(14):5017.
2.Vidarsson, et al. frontiers in immunology, 2014 Oct 20;5:520
3.Peng Q, et al., Nat Commun. 2020 Sep 24;11(1):4835.
4.Wang J, Zhou C, Yao W, et al. The Lancet Oncology, 2022 Jun;23(6):739-747
5.Horn L, et al., N Engl J Med, 2018;379:2220-2229.
6.Paz-Ares L, et al. Lancet. 2019;394(10212):1929-1939
7.Cheng Y, et al, JAMA. 2022;328(12):1223–1232.
来源:肿瘤资讯