2023年3月3日，中国国家药品监督管理局（NMPA）发布的最新批件显示，江苏恒瑞医药自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单（艾瑞利®）已于2月28日获批上市，用于联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌。随着国产PD-L1抑制剂的上市，势必会打破进口PD-L1价格高、患者可及性低的现状。恒瑞医药作为我国创新药一哥，自主研发的阿得贝利究竟有哪些特点？和进口PD-L1有哪些不同？

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亮点1：抗体选择大不同

第一，IgG抗体类型选择不同于进口PD-L1抑制剂,既往进口PD-L1抑制剂都是选择IgG1抗体类型，而阿得贝利单抗的研发，选择IgG4抗体类型，完全不同于进口PD-L1抑制剂。

同为PD-L1抑制剂，阿得贝利单抗却没有跟随进口PD-L1的步伐，选择了和进口PD-L1抑制剂不一样的抗体类型，这主要和恒瑞在PD-L1抑制剂上的研发思路息息相关，我们可以看到，这次上市的阿得贝利单抗，从一开始就在追求抗体功能更加纯净的研发思路，将单克隆抗体定位在只作为PD-1/PD-L1信号通路的抑制剂，尽可能消除对免疫细胞的潜在不良影响。所以选择了抗体Fc段效应功能更弱的IgG4抗体类型。IgG4抗体和IgG1抗体相比，天然没有CDC作用，ADCC和ADCP作用也较弱。

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第二，抗体Fc段进行改造，Fc段改造在PD-1/PD-L1抑制剂中，恒瑞也不是第一家提出的，但是查阅了相关资料后可以看到，这次恒瑞公布了阿得贝利单抗Fc段采用234A/235A定点突变改造，截止目前，还是第一个公布改造位点的制药企业，可见国内创新药一哥还是有自己独特优势存在。

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第三，Fc段改造，在PD-L1抑制剂中到底有没有意义？既往已上市PD-L1抑制剂，抗体在筛选时，保留Fc段，主要是考虑PD-L1表达在肿瘤细胞表面，除了阻断PD-L1/PD-1通路，还能恢复T细胞识别杀伤肿瘤的作用，从而利用抗体Fc段的效应功能进一步杀伤肿瘤细胞。但是在2015年就有文献指出，PD-L1不仅仅表达在肿瘤细胞上，在巨噬细胞、树突细胞、T细胞等免疫细胞表面皆有表达，所以在PD-L1抑制剂中祛除Fc段结合功能是为了PD-L1抑制剂在保证疗效的同时，避免对非靶细胞产生误伤，安全性也会更好。

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亮点2：安全性更胜一筹

在PD-1/PD-L1抑制剂刚刚进入我国的时候，其实大家更加关注的是疗效，众多PD-1/PD-L1在上市之初，首先是比拼各自的mOS、mPFS 、ORR、HR值等数据。时至今日，免疫治疗进入中国已经是第5个年头了，免疫治疗疗效整体优于传统化疗，能够带来更长生存，这在目前已经达成了共识。随着治疗手段的多样化，药物安全性显得更加重要。

以上4个研究，是目前获批ES-SCLC适应症的4个重要研究，整体可以看到，PD-L1抑制剂相比PD-1抑制剂而言，安全性更高。而阿得贝利单抗在3个PD-L1抑制剂中安全性更高，任何AE导致的死亡仅有0.9%。

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亮点3:一线治疗疗效确定

阿得贝利单抗一线广泛期小细胞肺癌治疗适应症的获批是基于吉林省肿瘤医院程颖教授和中国医学科学院肿瘤医院王洁教授共同牵头开展的一项多中心、随机、安慰剂对照的III期研究——CAPSTONE-1的成功。该研究提示，相较于对照组，阿得贝利单抗联合化疗显著改善患者的总生存期（mOS: 15.3个月vs 12.8个月），降低死亡风险达28%，2年生存率达31.3%（vs 化疗17.2%），且具有良好的安全性，≥3级的irAE发生率均不超过1.8%。这一出色成果也于2022年5月发表在《柳叶刀·肿瘤学》杂志。

   

说到中国广泛期小细胞肺癌治疗，不得不说到斯鲁利单抗，ASTRUM-005研究作为PD-1在广泛期小细胞肺癌中第一个宣布阳性结果的研究，也是目前小细胞肺癌领域非常关注的研究之一，治疗组mOS为 15.8 月, 一改PD-1抑制剂在小细胞肺癌领域接连失败的局面，但是研究的试验设计也具有挑战性。

 

ASTRUM-005研究中，治疗组患者疾病进展后，患者可选择出组、或继续使用斯鲁利单抗联合二线化疗至再次 PD 或临床不再获益，也就是”免疫跨线治疗”, 比例高达27.8%。而对照组仅9.7%患者接受了后线免疫治疗。ASTRUM-005 研究中允许患者二线继续接受免疫治疗，部分患者可能从免疫跨线治疗中获益，但也可能成为影响 OS 最终结果的重要因素。ASTRUM-005研究带给中国临床更大的启示是：在广泛期小细胞肺癌患者的治疗中，跨线治疗，继续使用一线治疗方案中的免疫检查点抑制剂，可以为患者带来更长生存的可能。

综上所述，阿得贝利单抗具备独特的抗体选择和Fc段234A/235A突变改造，整个抗体更加纯净，带来更好疗效的同时，也带来了更高的安全性，不得不说，这也是我国创新药研发的一大进步。

 

来源：VIP说