MDS/AML的风险分层

MDS/AML重叠最近被国际共识分类 (ICC) 引入作为新的髓系疾病，即原始细胞10-19%且无AML 定义的常见基因异常，其认可MDS 和 AML 之间的生物学连续统一体。但根据第5版 WHO 分类 (2022)，MDS/AML并不认为是单独的实体，在很大程度上与MDS-IB2重叠。ICC 支持 MDS/AML 类别的主要论点是这些患者可能适合参加 MDS 或 AML 的临床试验。

临床试验入选标准通常进行风险评估。在 MDS 患者中风险分层是基于IPSS-R和最近发表的IPSS-M，后者在细胞遗传学和临床参数基础上还结合了分子遗传学，将连续患者特异性风险评分分为6个风险类别：极低(VL)、低(L)、中低(ML)、中高(MH)、高(H)和极高(VH)危。而AML患者根据ELN 2022 系统进行风险分层，根据基础遗传学将 AML 患者分为低危、中危和高危组。

目前尚无 MDS/AML 患者应如何进行风险分层的指南或数据。因此德国学者开展一项研究，旨在探索对于MDS/AML 患者，基于 MDS 和/或 AML 的风险分层IPSS-M 和ELN 2022哪个更适用。文章近日发表于《Leukemia》。

研究结果

作者通过全基因组测序（WGS）和转录组测序（WTS）进行分析并根据ICC 纳入137例 MDS/AML 患者，并使用根据 WHO 2017 的真实 MDS 患者 (n=626) 和根据 WHO 2022 的 AML 患者 (n=686) 进行比较。

MDS/AML 队列包括58例 (42%) 女性和79例 (58%) 男性病例，中位年龄为74岁，中位随访时间为9.5年，中位 OS 为2.1年。

首先，根据 ICC 对 MDS/AML 患者 (n=137) 进行亚分类：伴TP53突变(n=19；14%)、骨髓增生异常相关 (MR) 基因突变(MR muts；n=99；72%) 、MR 细胞遗传学异常 (MR cyto；n=6；4%) 或非特指型 (NOS；n=13；10%)。MDS/AML 各亚组的OS 存在显著差异（MR cyto与 MR muts 之间除外，分别为1.3年和2.3年），其中 MDS/AML-TP53 的中位 OS 最短，MDS/AML-NOS的中位 OS 最长（分别为0.8年和8.2），见下图A。此外正如预期，根据WHO 2022，MDS/AML患者主要由MDS-IB2(114/137；83%) 组成。此外，MDS/AMLTP53对应于WHO 2022 的MDS-biTP53（n=19），而其余4例 MDS/AML 患者根据 WHO 2022 归类为AML，为携带特异性MECOM-(n=3) 或KMT2A-(n=1) 重排，它们根据 ICC不被认为是常见定义性基因异常，但根据 WHO 2022仍是（下图B）。

重点关注基于MDS的IPSS-M风险预测。正如对 MDS/AML 队列的预期，与用作对照的真实 MDS 队列（分别为14% VH、12% H、7% MH、11% ML、41% L和15% VL）相比，MDS/AML 队列显示出明显的向高危组倾斜（45%、29%、10%、7%、9%和0%）（图1A）。更重要的是，分配到 IPSS-M 风险组的 MDS/AML 患者在OS 方面明显分离（p<0.001；图1B）。值得注意的是，各自风险组的 OS 与真正的 MDS 队列类似（图1C）。为了校正由于重叠样本导致的潜在偏倚，将 MDS/AML 患者与向下采样的性别匹配的MDS队列（n=137，排除MDS/AML 重叠病例）以及独立发表的未选择的 MDS 队列 (n=2701) 进行了对比，并观察到了良好相当的结果（图1C）。对于 c 指数反映的 IPSS-M 模型的拟合，MDS/AML队列 (0.7125)、对照 MDS 队列 (0.7155) 和向下采样的性别匹配 MDS 组 (0.7166) 相似。

然后使用 ELN 2022 指南根据基于 AML 的风险分类对 MDS/AML 患者进行分组。根据定义，无 MDS/AML 患者符合低危ELN风险组标准，值得注意的是，仅9%(12/137) 归为中危，绝大多数 (91%；125/137)归为高危；不良风险分类主要是由于 MR 相关基因突变 (99/125；79%)、TP53突变 (19/125；15%) 和/或 MR 相关细胞遗传学畸变 (36/125；29%)。在 MDS/AML 中，中危组的 OS 仍长于高危组（中位OS：8.2 vs. 1.9；p=0.009），但MDS/AML患者的生存期与真正的 AML 对照队列存在实质性差异（图2），尤其是根据 ELN 2022 分类为高危的 MDS/AML 患者的 OS 显著长于相应的高危AML 患者（中位OS：1.9 vs. 0.7；p<0.001）。与之相似，根据 ELN 2022 分类为中危的 MDS/AML 患者的 OS 也长于相应的中危AML患者（中位OS：8.2 vs. 0.8；p=0.057）(图2)。

总结

作者根据 ICC 证实了 MDS/AML 的预后意义，尤其是 MDS/AML 伴TP53。作者还发现，对于 MDS/AML 患者，根据 IPSS-M 进行的基于 MDS 的风险评估完全适用，其OS数据与真实世界 MDS 队列相当，尽管倾向于高危类别患者更多。而根据 ELN 2022 指南，基于 AML 的风险分类不适用于MDS/AML，由于MR相关基因特征而将几乎所有患者均归类为高危没有意义——特别是 OS 数据不支持。如果将 MDS/AML 患者纳入 AML 研究，则需要制定ELN 2022 之外的 MDS/AML 特定风险评估手段。

参考文献

Huber S,et al. Risk assessment according to IPSS-M is superior to AML ELN risk classification in MDS/AML overlap patients defined by ICC.Leukemia . 2023 Aug 12. doi: 10.1038/s41375-023-02004-w.