从一定程度来说，癌症是人体细胞因为特定基因在特定位点突变导致的疾病。所以癌症一定存在基因层面的问题，这个说法是没有什么问题的。但是我们现在对基因层面的变异还不能说100%的了解清楚了。因为人体细胞的基因变异除去DNA序列变化，还有序列上的一些修饰。以及可能涉及到的小RNA分子调控等等。但是我们现在市面上的基因检测产品，只能检测到DNA序列层面的变化。有一些检测公司有RNA捕获测序。

但是呢，有的时候一种靶向药耐药了，目前的基因检测技术可能是分析不出来具体的原因。因为变化的层面是在表观遗传学上。就比如上面的这个图示，红色的癌细胞对靶向药奥希替尼是敏感的，使用奥希替尼能杀死这些癌细胞。但是可能在奥希替尼长期的使用后，癌细胞在基因上发生了一些变化，但是这些变化可能是修饰基因的层面（可以比作是带了帽子所以基因不表达了），而不是在基因序列信息的变化，这就导致癌细胞对奥希替尼是耐药的，但是咱们将癌细胞丢到测序仪检测序列变化，但是给出一个建议：“继续吃奥希替尼，目前的基因突变对奥希替尼敏感。”我相信这种尴尬和无奈的事儿，很多癌症患者都遇到过，迷茫过，甚至是花钱换基因检测公司重复验证检测，获得的也只是失望。

癌度再次简单说明一下，如果一个基因序列被表观遗传学修饰，比如序列进行了甲基化，那么这个基因可能就被影响了。但是基因测序技术是检测不到的。要是真想去测需要使用科研的技术思路，市面上的基因检测技术是检测不到的。

一、基因检测的不完美之处

目前美国FDA批准了70多种不同靶点的靶向药，这些靶向药用于治疗肺癌在内的多种癌症。很多癌症的死亡率下降得益于这些靶向药的出现。如果说有什么靶向药比较引人注目，那就是针对EGFR基因突变的系列靶向药，当时人们不知道为何这种药物对部分肺癌患者效果很好，一直到从这些患者身上发现了特定的EGFR基因突变。也正是得益于这种发现，后面促使出现了很多的靶向药，直接改变了癌症治疗的格局。

靶向药一个主要的缺点就是耐药，获得性耐药让患者不能长期受益于靶向药。尽管癌症的多种靶向药作用在不同的靶点。但是肿瘤细胞产生耐药性的机制通常是相同的。通常是继续再突变或者是其他基因突变以绕过药物作用的靶点，比如EGFR基因下游的KRAS或BRAF突变，就让EGFR靶向药效果大打折扣。但是在很多时候，我们没有办法确定靶向药的耐药机制，病人也穿刺活检和基因检测了，就是找不到基因层面的原因，为何靶向药就不管用了。

非遗传的机制引起的靶向药耐药

如上图所示，靶向药的耐药机制不明确在EGFR突变的肺腺癌中比较常见，相比使用第一代EGFR靶向药，如果癌细胞出现获得性耐药在EGFR基因发生突变的概率较低。请注意：不是说使用第三代靶向药物就比使用第一代靶向药耐药概率低，而是耐药的原因出现在EGFR基因突变的概率较低。比如第一代靶向药耐药的原因有60%是T790M突变，可以直接使用第三代靶向药。由于现在直接一线就使用第三代靶向药了，所以根本不可能出现EGFR基因的T790M突变。但是突变可能是出现在其他地方，你用基因测序的技术也找不出来，比如可能基因的甲基化等表观遗传性修饰，这就导致后面的治疗很被动，没有思路和头绪。

二、讨论和启示

这篇文章所引用的文献是非常专业的，也比较枯燥难懂。但其实我们只需记住核心思想就行了。那就是如果一种靶向药耐药了，可能基因检测技术不一定能分析出来原因，这个时候不能上头一直测个没完没了。一个是会损失咱们的钱，其次也是让患者一直穿刺采集相关样本，对他们也是不合适的。当然这里前提是找知名的大基因检测公司测基因序列变化，如果是医院或医生强推的小基因公司数据是不靠谱的。

当然大家可能还是会回到那个问题，如果不想要靶向药耐药怎么办？其实我们癌度也没更好的办法，如果说有就是在癌度微信公众号精选的2篇文章里，通过进化的办法，在靶向药有效期间进行间隔穿插化疗。不要让耐药的癌细胞成气候，因为这些耐药的癌细胞成气候之后，现有的医学技术能不能治的了它们谁也说不好。

上面的图示可能还是比较好理解，当然靶向药有效期间和医生沟通停药化疗是需要一定的策略。如一个病友跟癌度交流。最初医生说她想间隔穿插化疗就是胡乱想，什么靶向药有效期间停药化疗简直是匪夷所思。但是等靶向药都完全无效了，她寻求医生帮助，那个医生摊摊手告诉她说：“他也没办法，他不是神仙。”

参考文献：

Katerina A. Politi, Mammalian SWI/SNF chromatin remodeling complexes promote tyrosine kinase inhibitor resistance in EGFR-mutant lung cancer, Cancer Cell (2023).