异戊二烯类化合物对所有生物体都是至关重要的，它们维持机体中膜的稳定性，并支持核心功能，如呼吸功能。IspH是异肾上腺素合成的赤藓醇磷酸甲酯途径中的一种酶，对革兰氏阴性菌、霉菌和针叶菌至关重要。它的底物，（E）-4-羟基-3-甲基-丁-2-烯焦磷酸（HMBPP），在后生生物中不能产生。在人类和其他灵长类动物，该底物在极低的浓度下可以激活细胞毒性Vγ9Vδ2 T细胞。

最近，研究人员在Nature发文，描述了一类IspH抑制剂，并通过结构引导的类似物设计，将其效力提高到纳摩尔水平。研究人员发现，将这些化合物进行修饰，做成原药递送到细菌后，可以杀死临床分离的几种耐药性细菌，包括不动杆菌属，假单胞菌，克雷伯菌，肠杆菌，弧菌，志贺菌，沙门氏菌，耶尔森菌，分枝杆菌和芽孢杆菌。此外，该原药对于哺乳动物细胞无毒。

蛋白质组分析显示，用这些原药处理的细菌与条件性IspH敲除后的细菌相似。值得注意的是，这些原药还能诱导人Vγ9Vδ2 T细胞在细菌感染的人源化小鼠模型中的扩张和激活。
因此，这些IspH抑制剂原药直接杀灭细菌的同时，可以激活细胞毒性γδT细胞的快速免疫反应，这可能会限制抗生素耐药细菌种群的增加。

 

原始出处：
Kumar Sachin Singh et al. IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance. NATURE 2020.