治疗相关AML

治疗相关髓系肿瘤 (t-MN) 包括治疗相关急性髓系白血病 (t-AML) 和治疗相关骨髓增生异常综合征 (t-MDS) ，为原发性恶性肿瘤治疗后出现的髓系肿瘤，特征为预后不良。在新诊断的 AML 和 MDS 病例中，分别有10%和20%与治疗相关，通常是独立的不良预后因素。治疗相关 AML 是细胞毒治疗和/或靶向治疗诱导突变事件的直接结果，很可能由既存疾病如克隆性造血所促进。随着原发癌的生存期延长，t-MN的发生率也在增加，因此更好地描述与该疾病相关的生物学和预后因素非常有必要。

近日《Cancer Medicine》发表一项回顾性研究，分析了两个法国中心（一个大学医院和一个癌症中心）的112例连续t-AML患者的原发性恶性肿瘤的一般特征和治疗方式，并根据治疗方式和预后因素分析其临床结局。

研究结果

研究回顾性纳入两个法国中心共112例根据2016年修订版 WHO 标准诊断为 t-AML且发生于实体瘤 (ST)、恶性血液病 (HM) 或自身免疫性疾病 (AID) 治疗后的成人患者。

患者特征

在纳入研究的112例患者中，56例为男性 (50%)，诊断为 t-AML 时的中位年龄为68岁 (19-87)。在 t-AML 之前，108例患者出现首次肿瘤：73例患者为ST(64.5%)，35例为HM(30.5%)，其中6例患者 (5.4%) 发生了第二次肿瘤（ST 4例，HM 2例）；此外4例患者既往为AID(3.6%)。46例患者 (41%) 曾接受原发疾病化疗（烷化剂、拓扑异构酶 II 抑制剂单药或联合或其他药物）、17例 (15%) 接受放疗、49例(44%) 接受放化疗；17例患者 (15%) 在大剂量化疗（2例 ST 和15例HM）后接受了Auto-HCT。AID 后t-AML 均接受过长期甲氨蝶呤治疗。从既往ST、HM和 AID 治疗至 t-AML 诊断的中位间隔时间为5.3年 (0.4-34.3)（表1）。

AID 后t-AML 与 ST 和 HM 人群具有相似的特征，包括至t-AML时间、人口统计学和遗传学特征、治疗反应和结局方面。在 t-AML 诊断时，44例 (42%) 患者的细胞遗传学高危，包括28例 (64%) 为复杂核型、16例为非复杂核型（3例患者为 5q 缺失、5例为7号单体、3例为 7q 缺失、2例为两种染色体异常、3例为其他异常）。9例患者呈17号染色体异常（2例缺失，7例单体），均属于复杂核型。t-AML 核型方面，在中危患者中，ST后观察到70%的患者为既往ST，17%为HM，13%为AID；在高危患者中，59%为ST，41%为HM (p=0.03)。

分子学改变，分别有6.9%、2.3%、11.5%和2.3%的患者携带FLT3-ITD、FLT3-TKD、NPM1和 IDH 突变。25%(22/88) 的患者MECOM1 过表达，MECOM1 过表达分别与9/22(40.9%) 和3/22(13.6%) 患者的 11q23 和3号染色体重排有关。根据 2010 ELN 分类，低危、中危（1和2）和高危患者比例分别为11%、45%和44%。

仅13例患者进行NGS监测，中位突变数为2(1-5)，复杂核型患者的突变负荷（中位1.9[1-3]）低于非复杂核型患者（中位3.2[1-5]；p=0.17）。TP53 突变在该 t-AML 人群中高度富集 (6/13)，包括3例携带17号染色体异常的患者（1例复杂核型患者和2例中间核型患者）。TP53 突变患者与 RTK 通路突变，尤其是 RAS 通路有很强的共存性。

总体而言，分别有55例 (49%) 和33例 (29.5%) 接受强化化疗（IC）和非IC [24 例 (21.5%)去甲基化药物和9例 (8%)低剂量阿糖胞苷]，24例患者 (21.5%) 未接受治疗，因此接受了最佳支持治疗。在接受治疗的患者 (n=88)（IC+非IC）中，43例患者 (49%) 达到CR：非 IC 患者4/33例 (12%)（去甲基化药物中3例，低剂量阿糖胞苷中1例）和 IC 患者39/55例 (71%)。15例患者 (17%) 接受了Allo-HCT，AML诊断和 Allo-HCT 之间的中位时间间隔为4.7个月 (2.6-17.5)（表1）。

临床结局

中位随访5.5个月，整个人群的中位 OS 和治疗人群的 DFS 分别为9个月和6.3个月（图1A，B）。三组之间（整个人群：最佳支持治疗 vs.非IC vs. IC）的OS(p<0.001)，以及 IC 组（中位14.8个月）和非 IC 组（中位11个月）之间的OS (p=0.02) 存在显著差异（图1C）。IC 组（中位10.3个月）和非 IC 组（中位8个月）的 DFS 无差异（图1D）。

单变量分析显示接受化疗、高 WBC 和高原始细胞计数、不良核型和 2010 ELN有显著影响（表3）。

基于2010 ELN 分类的OS(p=0.035) 和DFS(p=0.326) 见图2。

在88例 IC 或非 IC 治疗患者中，43例达到 CR [IC 和非 IC 组分别为39/55(71%) 和4/33(12%)]；43例患者中13例在末次随访时存活（9例CR，4例复发），30例死亡 [16例死于复发 (53%)，14例死于非复发原因]。其余45例未达到 CR 的患者中，41例 (91%) 死于疾病，4例失访。

在治疗人群中，中位随访8.2个月，中位 OS 和 DFS 分别为13.5个月 和8.2个月；接受 IC 的患者中位 OS 为14.8个月，中位 DFS 为9.9个月。治疗人群在12、36和60个月时的累积复发率 (CI) 分别为17.5%、24.7%和26.4%（图3）。

在整个队列的多变量分析中（表3A），WBC 计数>4x10⁹/L对 OS 有显著的负面影响 (p=0.02)，而接受化疗对 OS 有显著的积极影响 (p<0.001)。

在仅包括治疗患者的多变量分析中（表3B），既往 Auto-HCT 对OS(p=0.028) 和DFS(p=0.045) 有显著负面影响，WBC 计数 >4x10⁹/L对OS(p=0.03) 和DFS(p<0.001) 有显著负面影响，化疗类型（IC vs.非IC）对 OS 有显著负面影响 (p=0.026)。

为了对化疗强度的影响进行无偏倚的估计，对 OS 进行了仅涉及混杂变量（年龄、既往癌症数量、骨髓原始细胞计数和 2010 ELN 分类）的单变量和多变量分析：在单变量中观察到化疗强度的持续显著影响，但在多变量分析中消失。

配对分析的结果

为比较 IC 治疗的新发AML(n=117) 和t-AML(n=55) 的临床结局进行了配对分析。两个匹配队列的特征无显著差异，年龄有差异但未达到显著水平。新发和 t-AML 患者的中位 OS 分别为16.5个月和14.8个月 (p=0.345)。新发和 t-AML 的中位 DFS 分别为9.45个月和9.9个月 (p=0.708)（图4）。

新发和 t-AML 患者2年累积复发率分别为47.6%和33%，5年时分别为51%和38.5%，t-AML累积复发率较低（图5）。

Allo-HCT的结果

15例患者 [5例男性和10例女性，中位年龄53岁]在首次 CR 接受了Allo-HCT。移植前，14例患者接受IC，1例患者接受HMA，无患者接受CPX-351。9例患者接受了清髓性 (MAC)(n=2) 或降低强度预处理 (RIC)(n=13)，包括抗胸腺细胞球蛋白 (ATG)。造血细胞来源为2例骨髓、1例脐血单位和11例外周造血细胞，来自6例基因全相合供者、4例无关 HLA 相合供者和4例非亲缘HLA 不相合供者。

移植后，2例患者出现移植物失败，在13例可评估患者中，12例达到完全供体嵌合体，1例达到混合嵌合体。13例患者中的6例发生了急性移植物抗宿主病 (GVHD)（1例 I 级、3例 II 级和2例 III 级），6例发生了慢性GVHD（1例广泛和5例有限）。移植后最佳疗效为 CR 10 例。在末次随访时，4例患者存活（3例CR，1例复发），11例死亡（5例复发，5例移植相关死亡原因，1例后续恶性肿瘤）。

总结

本回顾性研究共纳入112例成人患者。55例患者接受了强化化疗 (IC)，33例接受了非IC，24例接受了最佳支持治疗。在 t-AML 诊断时，分别有42%和44%的患者呈现不良核型和高危2010年 ELN 风险特征。在接受治疗的患者 (n=88) 中，43例 (49%) 达到完全缓解：非 IC 组和 IC 组分别为4/33(12%) 和39/55(71%)。中位随访5.5个月，整个人群的中位OS和DFS分别为9个月和6.3个月，88例治疗患者分别为13.5个月和8.2个月。OS 和 DFS 的单变量分析显示诊断时高白细胞和原始细胞计数、不良核型和 ELN 分类具有显著影响。多因素分析显示诊断时 WBC 计数的负面影响和化疗对整个人群 OS 和 DFS 的积极影响。研究还显示，既往自体 HCT 和高 WBC 计数对治疗患者的 OS 和 DFS 以及 IC 对 OS 的负面影响；仅考虑混杂变量（年龄、既往癌症、骨髓原始细胞和 2010 ELN 分类）时，这些影响会消失。在比较 IC 治疗的 t-AML 与新发 AML 的配对匹配分析中，两个人群之间的 OS 和 DFS 没有差异。

具有不良特征的 t-AML 患者几乎占人群的一半。在接受 IC 的患者中获得的最佳结局必须由已知的混杂变量平衡，并应通过使用新的创新药物和治疗策略来改善。

总的来说，t-AML患者的最佳治疗策略需要考虑年龄、体能状态、预后因素，同时整合新的可用治疗。对于老年 t-AML 患者和因合并症不适合 IC 和/或 Allo-HCT 的年轻患者，去甲基化药物或阿糖胞苷与维奈克拉联合或不联合靶向治疗（FLT3、IDH抑制剂或抗 CD47 抗体，尤其是 TP53 突变患者）似乎是最佳治疗选择。对于适合 Allo-HCT 的患者，为了降低毒性并改善移植后的结果，既往CPX-351 为基础的化疗应是首选。最后，最佳支持治疗策略在 t-AML 中的效果非常差，加上有了新的治疗方法，可确保在给予 t-AML 患者最佳支持治疗策略之前，对不合格标准进行详尽的分析。

参考文献

Belhabri A,et al. Clinical outcome of therapy-related acute myeloid leukemia patients. Real-life experience in a University Hospital and a Cancer Center in France.Cancer Med . 2023 Aug 7. doi: 10.1002/cam4.6322.