脑卒中典型病理特征为可分为缺血性中风和出血性中风，其中前者是最常见的，约占脑梗死的80%。高血压病和动脉粥样硬化，是脑中风的原因中最主要和最常见的原因。脑缺血后大量谷氨酸释放，激活甲基天冬酰胺受体（NMDARs），激活瞬时受体电位 M 通道2（TRPM2）的同时也激活下游Ca²⁺依赖的细胞死亡信号激活引发系列诱导神经元死亡的级联反应。

胆红素是人胆汁中的主要色素。未结合胆红素(UCB)未在肝内和葡萄糖醛酸结合，由于是亲脂性的，在缺血性中风血脑屏障(BBB)的完整性受损后，可进入大脑实质内。UCB可破坏细胞内Ca²⁺稳态，通过内质网(ER)氧化应激引起神经元损伤，引发炎症反应和细胞凋亡。

然而，胆红素的确切作用是有争议的。高胆红素血症（HB）已被证实对在早期发育的大脑感觉、运动和认知系统有害。胆红素也被认为是一种内源性抗氧化剂，可能对与氧化应激相关的疾病有保护作用。

2023年3月上海市第六人民医院殷善开研究团队发现胆红素直接激活TRPM2通道，加重脑卒中损伤。

图1：脑卒中患者大脑胆红素水平明显升高

研究人员将成年脑卒中患者分为胆红素正常组和HB组，后者大脑梗死面积更大一些。进一步通过大脑中动脉阻塞再灌注(tMCAO)构建脑缺血模型后，野生型小鼠在接受胆红素注射后大脑梗死面积增加，但在敲除TRPM2后胆红素并不会增加梗死面积。电生理实验发现胆红素可增加野生型小鼠皮层锥体神经元兴奋性，但在敲除TRPM2后胆红素并不会增加神经元兴奋性。

TRPM2通道可被活性氧化物(ROS)、细胞内钙离子以及ADP-核糖(ADPR)所激活。ADPR是已知最强的TMPR2通道激动剂。胆红素存在胆绿素、胆绿素盐酸盐、胆红素二月桂酸盐等多种中间产物。研究人员通过实验发现胆红素及其中间产物均能直接激活TRPM2通道。免疫荧光实验发现合成胆红素的关键酶和血红素氧化酶-1均表达在神经元上，并不表达在星形胶质细胞和小胶质细胞上，表明胆红素主要在神经元上合成。

图2：A23具有保护神经元的作用

A23是最近发现的一类高选择性的TRPM2抑制剂，在体内外均表现在缺血性脑卒中的神经保护作用。离体细胞实验发现孵育胆红素1小时后可明显增加皮层神经元的死亡率，但同时孵育A23可阻断神经元的死亡。

通过结构分析发现K928和D1069是胆红素和TRPM2最强的结合位点。通过敲入技术使小鼠TRPM2天冬氨酸1066位点发生突变（该位点类似于人类D1069位点），构建D1066A突变小鼠。研究人员发现胆红素并不会引起D1066A突变小鼠神经元兴奋性，也并不会加重该小鼠发生脑卒中后的梗死面积，也能阻断A23的神经保护作用。

本文发现在脑卒中动物模型中胆红素及其中间产物可直接激活TMPR2通道，引起神经元过度兴奋性，促进神经元死亡，加重梗死面积。

原始出处：

Liu et al.， Bilirubin gates the TRPM2 channel as a direct agonist to exacerbate ischemic brain damage， Neuron (2023).