Neuron:上海第六人民医院殷善开团队揭示胆红素加重脑卒中损伤

时间:2023-03-26 21:06:24   热度:37.1℃   作者:网络

脑卒中典型病理特征为可分为缺血性中风和出血性中风,其中前者是最常见的,约占脑梗死的80%。高血压病和动脉粥样硬化,是脑中风的原因中最主要和最常见的原因。脑缺血后大量谷氨酸释放,激活甲基天冬酰胺受体(NMDARs),激活瞬时受体电位 M 通道2(TRPM2)的同时也激活下游Ca2+依赖的细胞死亡信号激活引发系列诱导神经元死亡的级联反应。

胆红素是人胆汁中的主要色素。未结合胆红素(UCB)未在肝内和葡萄糖醛酸结合,由于是亲脂性的,在缺血性中风血脑屏障(BBB)的完整性受损后,可进入大脑实质内。UCB可破坏细胞内Ca2+稳态,通过内质网(ER)氧化应激引起神经元损伤,引发炎症反应和细胞凋亡。

然而,胆红素的确切作用是有争议的。高胆红素血症(HB)已被证实对在早期发育的大脑感觉、运动和认知系统有害。胆红素也被认为是一种内源性抗氧化剂,可能对与氧化应激相关的疾病有保护作用。

2023年3月上海市第六人民医院殷善开研究团队发现胆红素直接激活TRPM2通道,加重脑卒中损伤。

图1:脑卒中患者大脑胆红素水平明显升高

研究人员将成年脑卒中患者分为胆红素正常组和HB组,后者大脑梗死面积更大一些。进一步通过大脑中动脉阻塞再灌注(tMCAO)构建脑缺血模型后,野生型小鼠在接受胆红素注射后大脑梗死面积增加,但在敲除TRPM2后胆红素并不会增加梗死面积。电生理实验发现胆红素可增加野生型小鼠皮层锥体神经元兴奋性,但在敲除TRPM2后胆红素并不会增加神经元兴奋性。

TRPM2通道可被活性氧化物(ROS)、细胞内钙离子以及ADP-核糖(ADPR)所激活。ADPR是已知最强的TMPR2通道激动剂。胆红素存在胆绿素、胆绿素盐酸盐、胆红素二月桂酸盐等多种中间产物。研究人员通过实验发现胆红素及其中间产物均能直接激活TRPM2通道。免疫荧光实验发现合成胆红素的关键酶和血红素氧化酶-1均表达在神经元上,并不表达在星形胶质细胞和小胶质细胞上,表明胆红素主要在神经元上合成。

图2:A23具有保护神经元的作用

A23是最近发现的一类高选择性的TRPM2抑制剂,在体内外均表现在缺血性脑卒中的神经保护作用。离体细胞实验发现孵育胆红素1小时后可明显增加皮层神经元的死亡率,但同时孵育A23可阻断神经元的死亡。

通过结构分析发现K928和D1069是胆红素和TRPM2最强的结合位点。通过敲入技术使小鼠TRPM2天冬氨酸1066位点发生突变(该位点类似于人类D1069位点),构建D1066A突变小鼠。研究人员发现胆红素并不会引起D1066A突变小鼠神经元兴奋性,也并不会加重该小鼠发生脑卒中后的梗死面积,也能阻断A23的神经保护作用。

本文发现在脑卒中动物模型中胆红素及其中间产物可直接激活TMPR2通道,引起神经元过度兴奋性,促进神经元死亡,加重梗死面积。

原始出处:

Liu et al., Bilirubin gates the TRPM2 channel as a direct agonist to exacerbate ischemic brain damage, Neuron (2023).

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