Nature子刊 | 警惕！中山大学蔡卫斌团队发现长期服用他汀类药物加剧糖尿病小鼠的糖尿病肾病
时间：2023-01-28 12:01:36 热度：37.1℃ 作者：网络
他汀类药物在糖尿病肾病的治疗中发挥着重要作用。他汀类药物与胰岛素抵抗的关系已受到越来越多的关注，但许多随机对照试验证实，他汀类药物对糖尿病肾病的治疗作用利大于弊。然而，迫切需要进一步证实慢性他汀类药物对糖尿病肾病的有效影响大于有害影响。
2023年1月24日，中山大学蔡卫斌团队在Nature Communications在线发表题为“Long-term statins administration exacer-bates diabetic nephropathy via ectopic fat deposition in diabetic mice”的研究论文，该研究表明长期服用他汀类药物可通过异位脂肪沉积加剧糖尿病小鼠的糖尿病肾病。
该研究发现长期服用他汀类药物可能会增加糖尿病小鼠的胰岛素抵抗，干扰脂质代谢，导致炎症和纤维化，最终加速糖尿病肾病的进展。机制上，胰岛素调节的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素信号通路的哺乳动物靶标的激活导致脂肪酸合成的增加。此外，他汀类药物增加脂质摄取，抑制脂肪酸氧化，导致脂质沉积。
2型糖尿病(T2DM)患者容易并发高脂血症，并且总是出现严重的脂质动力学异常，循环游离脂肪酸(FFAs)、胆固醇(CHOL)和甘油三酯(TG)水平升高，同时脂肪在肝脏、肾脏和肌肉等各种组织中过度沉积。非脂肪组织中的脂质沉积被称为异位脂肪沉积(EFD)。高脂血症可导致肾功能进行性下降，并伴有蛋白尿和肾小球滤过率(GFR)降低。因此，控制2型糖尿病患者的血脂十分重要。
2型糖尿病患者的脂质管理需要比非糖尿病患者更严格。根据肾脏疾病：改善CKD血脂管理的全球结果临床实践指南，他汀类药物已被推荐用于CKD的血脂管理。2019年，欧洲心脏病学会和欧洲动脉粥样硬化学会发布的血脂异常管理指南指出，建议极高风险的T2DM患者服用他汀类药物。
长期以来，许多随机对照试验表明，服用他汀类药物会降低低密度脂蛋白(LDL) CHOL可以安全地造福于广泛的高危患者，并降低高危患者的冠状动脉死亡率和发病率。然而，他汀类药物对DN进展的影响仍存在争议。特别是近年来，大量研究报道他汀类药物可加剧胰岛素抵抗并干扰葡萄糖代谢，他汀类药物使用者发生新发2型糖尿病的风险增加。虽然已有多项试验评估了他汀类药物对肾脏疾病结局的影响，以及他汀类药物是否能降低死亡率和心血管疾病的风险，但对于DN患者，长期服用他汀类药物可能会干扰糖代谢，增加胰岛素抵抗，从而进一步影响DN的进展和预后。
更重要的是，具有高降胆固醇功效的他汀类药物可能会增加发生严重肾功能衰竭的风险。在1型糖尿病青少年中，他汀类药物治疗2-4年可增加青少年的高血糖和糖尿病酮症酸中毒。因此，长期服用他汀类药物对DN进展的影响仍存在争议。要确定长期服用他汀类药物是否能改善胰岛素抵抗和高血糖暴露的不良反应可能还为时过早。
长期服用他汀类药物可通过EFD加剧糖尿病肾病（图源自Nature Communications ）
基于大量的临床试验和基础研究，大多数研究者认为他汀类药物对DN具有保护作用。应该强调的是，所有的试验和基础研究的持续时间都很短，并且没有从持续10年以上的试验中获得关于长期服用他汀类药物治疗糖尿病的数据。直到最近，一项对糖尿病患者12年数据的回顾性匹配队列研究发现，他汀类药物的使用与糖尿病进展相关，包括更大的胰岛素治疗开始的可能性，显著的高血糖，急性血糖并发症，以及降糖药物类别处方数量的增加。这一发现表明，长期使用他汀类药物对糖尿病神经病变的有益影响是否超过有害影响尚不清楚。
总的来说，该研究表明，长期服用他汀类药物具有降低CHOL的作用，降低NAFLD，但也会加剧胰岛素抵抗，诱发肾EFD，损害肾功能。总之，该研究表明2型糖尿病患者应定期监测血糖和GHbA1c水平的变化，以降低与长期服用他汀类药物相关的风险。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-023-35944-z
