康奈非尼(Encorafenib)是一种激酶抑制剂,用于治疗具有特定突变的不可切除或转移性黑色素瘤。康奈非尼抑制编码B-raf蛋白的BRAF基因,B-RAF蛋白是一种参与各种基因突变的原癌基因。

2020年4月9日，FDA批准了康奈菲尼（Encorafenib，Braftovi）+西妥昔单抗（Cetuximab，Erbitux）的联合用药方案，用于治疗BRAF V600E突变阳性的经治转移性结直肠癌成年患者。该批准基于Ⅲ期BEACON CRC试验结果，纳入665例BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者进行分组试验，[1] 在 BEACON CRC 中，encorafenib/cetuximab 被给予 113 患者的中位无进展生存期 (PFS) 为 4.3 个月，客观缓解率 (ORR) 为 19.5%。[2] 在随后的一线 encorafenib 联合 binimetinib 治疗 BRAF V600E 突变 mCRC 患者的研究中 （ANCHOR CRC；NCT03693170）显示出更长的中位 PFS 为 5.8 个月，ORR 为 48%.[3]。详细见：J Clin Oncol：Encorafenib联合Binimetinib治疗BRAF V600突变型黑色素瘤的长期效益

此次公布的结果是3 期 BREAKWATER 试验 (NCT04607421) ，将 mFOLFOX6 或 FOLFIRI 添加到 encorafenib (Braftovi) 和西妥昔单抗 (Erbitux) 的组合中，在 BRAF V600E 突变转移性结直肠癌 (mCRC) 患者中观察到令人鼓舞的抗肿瘤活性和安全性，将在 2023 年胃肠道癌症研讨会上发表。 1

安全先导旨在评估 encorafenib /西妥昔单抗加化疗的毒性，然后再进行 3 期研究。 安全导入中包括 57 名患者。 所有患者均患有 BRAF V600E 突变型 mCRC，既往接受过全身治疗，疾病可评估，ECOG 体能状态为 0 或 1，骨髓、肝和肾功能良好。 患者既往未接受过 BRAF 或 EGFR 抑制剂治疗，也未接受过奥沙利铂或伊立替康治疗。 有症状的脑转移或微卫星不稳定性高或错配修复缺陷肿瘤的患者被排除在研究之外。 [1]

队列 1（n = 30）中的患者在 29 天的周期中接受 300 mg encorafenib 每天一次（QD）加 500 mg/m2 每 2 周一次（Q2W）加亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康（FOLFIRI）Q2W 的组合 . 队列 2 中的 27 名患者接受了 encorafenib/西妥昔单抗和改良亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂 (mFOLFOX6) Q2W 方案，每 28 天为一个周期。

安全导入分析的主要终点是由剂量限制毒性 (DLT) 的频率确定的安全性。 作为关键的次要终点，安全性通过发生不良事件 (AE)、剂量中断、剂量调整和治疗中断的患者百分比进行评估。 该研究还根据 ORR、反应持续时间 (DOR)、反应时间 (TTR)、PFS 和总生存期 (OS) 评估了药代动力学和抗肿瘤活性。

分别评估一线和二线治疗患者的疗效结果。

在接受一线 encorafenib/cetuximab 和 mFOLFOX6 治疗的患者中（n = 19），ORR 为 68.4%（95% CI，46.0%-84.6%）。 在该组达到缓解的 68.4% 患者中，5.3% 完全缓解（CR），63.2% 部分缓解（PR），21.1% 疾病稳定（SD），5.3% 疾病进展（ 局）。

一线 encorafenib/西妥昔单抗和 mFOLFOX6 的中位 PFS 为 11.1 个月（95% CI，8.5–不可评估 [NE]）。

12 名患者接受一线恩科拉非尼/西妥昔单抗和 FOLFIRI，在这些患者中，ORR 为 75.0%（95% CI，46.8%-91.1%）。 在 16.7% 的对该组合有反应的患者中观察到 CR，在 53.3% 的患者中观察到 PR，在 16.7% 的患者中观察到 SD。 该组中没有患者出现 PD。 使用一线 EC 和 FOLFIRI，中位 PFS 为 NE (13.8-NE)。

对于二线治疗，8 名患者接受了 encorafenib、西妥昔单抗和 mFOLFOX6 治疗。 该组的 ORR 为 37.5%（95% CI，13.7%-69.4%）。 没有反应是 CR，但 37.5% 的患者达到 PR，62.5% 有 SD，没有患者有 PD。

二线 encorafenib/cetuximab 和 mFOLFOX6 的中位 PFS 为 10.8 个月（95%CI，4.3-NE）。

其余 18 名患者在二线治疗中接受了 encorafenib/cetuximab 和 FOLFIRI 的联合治疗。 该组观察到的 ORR 为 44.4%（95% CI，24.6%-66.3%）。 研究人员观察到 5.6% 的患者达到 CR，38.9% 的患者达到 PR，38.9% 的患者达到 SD，没有患者出现 PD。

encorafenib/cetuximab 和 FOLFIRI 的二线治疗也实现了 12.6 个月的中位 PFS（95% CI，6.9-NE）。

“作为另一个探索性终点，BRAF V600E 清除率在第 6 周进行了评估。这使用了 Guardant Health 360 分析。 患者在基线和第 6 周有配对样本。75% 的患者在那个时间点清除了他们的 BRAF V600E 变体，反映了该方案的活性。 你可以看到，这在一线和二线环境中都存在，”FACP 医学博士 Scott Kopetz 在他的海报展示中解释道。

治疗期间的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 分析表明，大多数患者在第 6 周时清除了 BRAF V600E 变体。在接受恩科拉非尼/西妥昔单抗和 FOLRIRI 治疗的患者中，一线治疗患者的清除率为 57.1% 相比之下，接受二线治疗的患者为 60.0%。

参考资料：

1. Kopetz S, Yoshino T, Kim T, et al. BREAKWATER safety lead-in (SLI): Encorafenib (E) + cetuximab (C) + chemotherapy for BRAFV600E metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol. 2023 41 (suppl 4; abstr 119). doi: 10.1200/JCO.2023.41.3_suppl.119
2. Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Encorafenib, binimetinib, and cetuximab in BRAF V600E–mutated colorectal cancer. N Engl J Med. 2019; 381(17):1632-1643. doi: 10.1056/NEJMoa1908075
3. Cutsem EV, Taieb J, Yaeger R, et al. O-10 ANCHOR CRC: Results from a single-arm, phase 2 study of encorafenib, binimetinib plus cetuximab in previously untreated BRAF V600E–mutant metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2021;32(3):S222. doi: 10.1016/j.annonc.2021.05.014