CD：复旦大学史颖弘/樊嘉/刘卫仁等合作发现肝细胞癌免疫逃逸的新机理
时间：2023-01-22 15:01:18 热度：37.1℃ 作者：网络
混合谱系激酶结构域样蛋白(MLKL)被广泛认为是坏死的刽子手，其中MLKL介导坏死信号，并以受体相互作用蛋白激酶3 (RIPK3)依赖的方式触发细胞死亡。
2023年1月17日，复旦大学史颖弘、樊嘉、刘卫仁及中国科学院上海药物研究所Xu Jun共同通讯在Cell Discovery在线发表题为“A RIPK3-independent role of MLKL in suppressing parthanatos promotes immune evasion in hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究表明MLKL的RIPK3非依赖性作用通过抑制PARP-1依赖性细胞死亡促进肝细胞癌的免疫逃逸。这项研究报告了MLKL在调节parthanatos中以前未被认识的作用。在具有内在RIPK3缺陷的HCC细胞中，敲除MLKL可以阻碍原位肿瘤生长，激活抗肿瘤免疫反应，增强免疫检查点封锁在同基因HCC肿瘤模型中的治疗效果。
在机制上，MLKL是维持HCC细胞内质网(ER)-线粒体Mg2+动力学所必需的。MLKL缺乏限制ER Mg2+的释放和线粒体Mg2+的摄取，导致ER功能障碍和线粒体氧化应激，这两者共同增加了代谢应激诱导的parthanatos的易感性。重要的是，在MLKL敲除的HCC肿瘤中，多聚(ADP-核糖)聚合酶阻断parthanatos的药理学抑制恢复了肿瘤生长和免疫逃避。综上，该研究数据证明了MLKL在调节parthanatos中独立于RIPK3的新作用，并强调了MLKL在促进HCC免疫逃避中的作用。
调控细胞死亡(regulatory cell death, RCD)是一种基本的生物学过程，是机体发育、组织稳态和免疫应答等生理病理特征的基础。除了已知的细胞凋亡外，最近还发现了越来越多的新型非凋亡型RCD，如坏死、焦亡、铁死亡和parthanatos。进行RCD的癌细胞可能通过释放大量免疫原性内容物来刺激树突状细胞，以启动适应性免疫细胞的抗癌活性，从而产生免疫刺激效应。由于恶性细胞以开发不同的方法来逃避免疫监测而闻名，利用癌细胞的免疫原性潜力来克服其免疫逃避表型已成为有效的癌症治疗的新策略。
肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌类型，发生在纤维化或肝硬化的背景下，其特征是大量的肝细胞死亡和炎症。不同类型的细胞死亡与肝脏疾病的进展和HCC的发生有关，其中以凋亡和坏死最为典型。虽然细胞凋亡与预防恶性肿瘤的关键机制有关，但坏死在很大程度上被认为是一种免疫原性细胞死亡形式，可能参与调节肿瘤细胞增殖和免疫细胞激活。其他类型的RCD是否参与HCC的进展仍不清楚。
MLKL缺乏会破坏ER中的Mg2+稳态（图源自Cell Discovery ）
坏死通常发生在凋亡信号被抑制的特定背景下，在此期间死亡受体触发RIPK1/RIPK3复合物的形成，随后MLKL磷酸化。RIPK3依赖的MLKL磷酸化导致MLKL从细胞质到不同细胞膜的构象转换和易位，包括质膜，在质膜中导致膜完整性丧失并最终死亡。值得注意的是，关于RIPK3在肝细胞和相关肝脏疾病中的作用存在激烈的争论。越来越多的证据表明，肝细胞坏死在肝脏疾病中起着重要作用。RIPK3介导的坏死的阻断可改善肝损伤和纤维化。另一方面，越来越多的人注意到，在多种肝病模型中，RIPK3在原代肝细胞中表观遗传沉默，并防止MLKL介导的细胞坏死。
在该研究中，作者发现MLKL在HCC中具有RIPK3独立的功能，并揭示了MLKL如何调节ER-线粒体Mg2+动态，以防止代谢应激诱导的parthanatos和免疫监测。该研究的发现为了解HCC的免疫耐受提供了分子层面的见解，并对肝癌ICB治疗的患者分层具有潜在的转化价值。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41421-022-00504-0
