尼曼-皮克病C型（Niemann-Pick disease type C，NPC）是一种常染色体隐性遗传的溶酶体脂质贮积病，主要累及内脏器官和神经系统，自婴幼儿至成人均可发病，主要影响儿童。疾病通常始于儿童早期，呈慢性病程，进行性加重，并严重降低生活质量。青少年和成人发病病例被越来越多地发现。一般来说，发病年龄越早，症状进展越快，NPC的临床表现特点在全身、神经系统症状上具有广泛的异质性，这使得很难获得匹配良好的NPC患者队列进行对照试验。

目前NPC的治疗仅限于使用底物减少治疗药物米卢司他降低疾病进展速度，该药物已在欧盟和其他几个国家获得批准，但尚未在美国获得批准。

N-乙酰-L-亮氨酸是N-乙酰- DL -亮氨酸的L-对映体，是一种天然必需氨基酸（亮氨酸）的改性乙酰化衍生物，自1957年以来在法国以外消旋体（等量的D-和L-对映体）的形式提供，用于治疗急性眩晕。

既往观察性研究评估了N-乙酰亮氨酸在NPC患者中的作用，表明该药物具有改善症状和神经保护作用。

在NPC小鼠模型中的动物研究表明，与外消旋混合物相比，L-对映体，即N-乙酰-L-亮氨酸具有潜在的临床益处。N-乙酰-L-亮氨酸是L-亮氨酸的前药，具有独特的转运机制。作用机制之一是激活小脑的脑糖代谢，并与小脑活动增强相关。在NPC动物模型中，N-乙酰-L-亮氨酸及其对映异构体显著降低小鼠的共济失调。这些研究确定了L-对映体作为神经保护异构体，观察到显著延缓功能衰退（步态异常，运动功能障碍）的发作，减缓疾病进展和延长生存（而D-对映体没有）。

药代动力学研究表明，在慢性外消旋体给药过程中，D-对映体不会被代谢，相对于L-对映体可能会积累，具有长期负面影响的潜力。

目前正在一项多国双盲随机安慰剂对照交叉Ⅲ期研究，将在16个试验点招募年龄在4岁及以上的基因确诊的NPC患者。在基线期对患者进行评估，然后随机（1:1）接受两种治疗顺序之一：N-乙酰-L-亮氨酸随后是安慰剂，反之亦然。每组治疗周期为12周。主要疗效终点基于共济失调评估和评分量表，次要结果包括小脑功能评分量表、临床总体印象和生活质量评估。

临床前、观察性和IIb期临床试验之前已经证明，N-乙酰-L-亮氨酸可迅速改善儿童和成人NPC患者的症状、功能和生活质量，并且安全且耐受性良好。在这项安慰剂对照交叉试验中，将评估N-乙酰-L-亮氨酸治疗NPC的风险/获益概况，还将提供有关N-乙酰-L-亮氨酸作为其他罕见和常见神经系统疾病治疗范例的适用性信息。

 

参考文献：

Fields T, M Bremova T, Billington I, Churchill GC, Evans W, Fields C, Galione A, Kay R, Mathieson T, Martakis K, Patterson M, Platt F, Factor M, Strupp M. N-acetyl-L-leucine for Niemann-Pick type C: a multinational double-blind randomized placebo-controlled crossover study. Trials. 2023 May 29;24(1):361. doi: 10.1186/s13063-023-07399-6. PMID: 37248494; PMCID: PMC10226221.