KRd三药维持

对于适合移植的患者，自体干细胞移植（ASCT）后单药维持治疗可延长PFS甚至OS，来那度胺维持治疗是单药治疗中最完善的方案，多项随机化研究和荟萃分析显示来那度胺与观察相比具有OS获益，也是当前的标准治疗。

目前很少有3期试验明确证实其他维持治疗方案优于来那度胺单药。在一项2期研究中，自体干细胞移植后14个周期的卡非佐米、来那度胺和地塞米松延长治疗可带来深度缓解，中位PFS超过5年，表明该方案有可能超越目前的标准治疗。II 期 FORTE 研究进一步支持这一假设，即在卡非佐米为基础的诱导和巩固治疗联合或不联合自体干细胞移植后，第二次随机化并给予卡非佐米+来那度胺或来那度胺单药维持治疗，前者可显著改善PFS。

芝加哥大学与波兰骨髓瘤联盟合作，在美国和波兰的12个中心开展了一项3期研究，在任何诱导方案后接受ASCT的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者中比较了卡非佐米、来那度胺和地塞米松（KRd）维持治疗与来那度胺单药的疗效和安全性。研究的中期分析结果近日发表于《Lancet Oncology》。

研究设计

该研究为研究者发起的多中心、开放标签、随机、3期研究，纳入≥18岁NDMM患者、需要完成任何类型的诱导（如果首次诱导缓解不佳或方案耐受不佳，则最多允许两种方案）然后进行单次ASCT，其他条件包括≥SD（根据IMWG缓解标准）且在100天内接受移植，在入组前12个月开始诱导治疗，ECOG体能状态为0-1，中性粒细胞绝对计数≥1 × 109/L，血小板计数≥70 × 109/L，肝功能良好（胆红素≤1.5倍正常值上限，天冬氨酸和丙氨酸氨基转移酶≤3.0倍正常值上限）和肌酐清除率≥50 mL/min 或血清肌酐<2 mg/dL。

患者按1:1随机接受卡非佐米+来那度胺+地塞米松（KRd）或来那度胺单药维持治疗，在自体干细胞移植后第80-130天开始给药。KRd组患者接受8-36个周期的治疗（卡非佐米第1周期第1天和第2天20 mg/m²静脉给药，然后在第1-4周期1、2、8、9、15、16天36 mg/m²，第5-36周期第1、2、15、16天36 mg/m²；来那度胺第1-21天口服25 mg；地塞米松第1、8、15、22天口服20 mg；28天为一个周期）。为限制毒性作用的风险和治疗的经济负担，KRd组在第6周期后MRD阴性（由 IMWG 定义为至少10–5敏感性且≥CR）且遗传学标危（即无高危细胞遗传学特征）的患者，从第9周期开始转换为来那度胺维持治疗（最佳耐受剂量高达15 mg）。来那度胺组患者在前3个周期口服来那度胺10 mg，然后以最佳耐受剂量（28天为1周期，≤15 mg，共28天，直至疾病进展或出现不可接受的毒性）。在方案规定的36个周期后，两个治疗组的患者接受或继续接受来那度胺维持治疗。

主要终点是PFS，次要终点为6、12、18、24和36个月时的MRD阴性率、MRD阴性与PFS的相关性、MRD阴性持续时间、缓解深度（根据 IMWG 标准）、6个月和12个月时缓解深度改善、OS和安全性。

研究结果

患者

180例患者随机分配接受卡非佐米+来那度胺+地塞米松 (n= 93) 或来那度胺单药维持治疗（n= 87；意向治疗人群；图1）。178例 (99%) 接受了至少1次治疗给药（KRd组92例 vs 来那度胺组86例；安全性人群）。

 

两组之间的基线特征平衡（表1）。患者的中位年龄为59∙0岁，84例 (47%) 患者为女性，96例 (53%) 为男性。

 

 

第8周期后，意向治疗人群93例患者中的41例 (44%) 从KRd转换为来那度胺单药，这41例患者中2例 (5%) 有高危细胞遗传学，4例 (10%) 不符合 IMWG 的MRD阴性标准（<CR），因此35例 (85%) 患者具有标危遗传学和MRD阴性。从随机分组开始的中位随访时间为33.8个月。数据截止时，除了每组各有1例患者在治疗前退出外，KRd组93例患者中的38例 (41%) 和来那度胺组87例患者中的50例 (57%) 由于疾病进展和不良事件等中止治疗（图1）。在KRd组的32例 (34%) 患者和来那度胺组的35例 (40%) 患者中观察到任何药物的剂量降低。

结局

在意向治疗人群中，KRd组的中位PFS为59.1个月（93例患者中有21例 [23%] 报告事件），而来那度胺组为41.4个月（38/87例患者 (44%) 报告了事件；HR= 0.51，p= 0.012；图2）。

在一项针对标危遗传学且在周期6后MRD阴性患者的事后里程碑分析中（截至第9周期，35例 [38%] 符合标准患者从KRd换为来那度胺单药，同期来那度胺组20例 [23%] 患者继续来那度胺治疗），KRd组同样观察到PFS获益（HR= 0.25）。图3为按基线特征分层的PFS事后分析森林图。

两组之间的OS无显著差异（HR= 0.83；p= 0.68；KRd组未达到，9例患者 [10%] 死亡，来那度胺组为61.8个月，11例 [13%] 死亡）。

KRd组中71例患者与来那度胺组中62例患者达到≥CR，但在缓解深度方面未观察到显著差异（p= 0.71）。分别有50例 (54%) 和38例 (44%) 患者中观察到6个月后缓解加深（p= 0.18）。根据 IMWG 标准，在第6周期后的所有可评估患者中，KRd组的MRD阴性率 (48/91 [53%]) 高于来那度胺组（26/84 [31%]；p= 0.0035）。

安全性

安全性人群中的不良事件总结见表2。KRd组1-2级不良事件的发生率略高（86/92 [93%]，来那度胺组71/86 [83%]），而淋巴细胞减少（11例 [12%] vs 6 例 [7%]）、贫血（11例 [12%]vs 1 例 [1%]）和上呼吸道感染（51例 [55%] vs 36 例 [42%]）、发热（16例 [17%] vs 2 例 [2%]）、腹泻（27例 [29%] vs 17 例 [20%]）的比例较高。KRd组中70例 (76%)与来那度胺组中63例 (73%) 患者发生了3-4级不良事件，两组之间大体平衡。最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少（44例 [48%] vs 52例 [60%]）、血小板减少（12例 [13%] vs 6例 [7%]）和下呼吸道感染（7例 [8%] vs 1例 [1%]）。KRd组4例 (4%) 患者和来那度胺组10例 (12%) 患者发生导致治疗中止的不良事件（图1）。KRd组28例 (30%) 患者和来那度胺组19例 (22%) 患者报告严重不良事件，其中下呼吸道感染是最常见的严重不良事件（11例 [12%] vs 3 例 [3%]）。KRd组发生1起导致死亡的治疗相关不良事件（重度肺炎导致的呼吸衰竭）。此外共报告3例第二原发恶性肿瘤（KRd组1例 vs 来那度胺组2例）。

结论

本研究是第一项证实替代维持治疗方案优于来那度胺单药的随机化3期研究，该中期分析的结论：对于NDMM患者， ASCT后8-36个周期的MRD引导和风险适应性KRd维持治疗策略较来那度胺单药维持具有PFS优势。

该中期分析支持在完成诱导方案后进行自体干细胞移植的NDMM患者中考虑卡非佐米+来那度胺+地塞米松维持治疗，当然治疗方案和结局也需要通过该研究的更长时间随访进一步证实。

此外，该研究结果也与 FORTE 研究的结果一致，FORTE 研究中，卡非佐米为基础的诱导联合或不联合自体干细胞移植后，卡非佐米+来那度胺维持治疗较来那度胺单药治疗可改善PFS。

参考文献

Dominik Dytfeld,et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone or lenalidomide alone as maintenance therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with multiple myeloma (ATLAS): interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol . 2023 Jan 12;S1470-2045(22)00738-0. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00738-0.