Science子刊 | 中山大学王铭辉/黄炳培发现Src重新激活焦亡以逆转肺癌和胰腺癌模型中的化学耐药性
时间：2023-01-14 12:01:00 热度：37.1℃ 作者：网络
焦亡是一种由焦孔素驱动的溶解性程序性细胞死亡，由炎症性半胱天冬酶触发，由典型或非典型途径启动，最近被视为癌症治疗的潜在治疗靶点。然而，通过调节焦亡来克服癌症的化疗耐药还没有被探索。
2023年1月11日，中山大学王铭辉及黄炳培共同通讯在Science Translational Medicine（IF=19）在线发表题为“Targeting Src reactivates pyroptosis to reverse chemoresistance in lung and pancreatic cancer models”的研究论文，该研究表明靶向Src可以重新激活焦亡以逆转肺癌和胰腺癌模型中的化学耐药性。该研究证明了整合素β5通过ASAH2驱动的鞘脂代谢重编程抑制化疗诱导的典型焦亡，从而赋予癌症化疗耐药。临床上，整合素β5高表达与癌症患者不良预后和化疗反应有关。此外，体外化疗耐药细胞不能发生化疗诱导的焦亡，这是由整合素β5控制的。
蛋白质组学和脂质组学分析表明，整合素β5通过Src信号转导器和转录激活因子3 (STAT3)信号上调鞘脂代谢酶神经酰胺酶(ASAH2)的表达，进而降低代谢物神经酰胺浓度和随后的ROS生成，从而阻止化疗诱导的典型焦亡。利用癌细胞系、患者来源的肿瘤类器官和原位肺和胰腺动物模型，作者表明，Src或神经酰胺酶抑制剂通过在体外和体内重新激活焦亡来挽救耐药胰腺癌和肺癌细胞对化疗的反应。总的来说，研究结果表明细胞焦亡疗法是改善癌症治疗的一种手段，值得进一步研究。
化疗药物是常规给予非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌(OC)、胃癌(GC)、三阴性乳腺癌(TNBC)或胰腺导管腺癌(PDAC)患者的单一或联合治疗的标准治疗方法。然而，大多数最初对这些药物有反应的患者最终在治疗期间的某个时间点产生了化疗耐药。这是因为癌细胞通常对化疗诱导的p53介导的caspase-3依赖性凋亡产生耐药性，这表明靶向化疗耐药细胞中非凋亡相关细胞死亡(如焦亡)的重要性。焦亡是一种焦孔素依赖性的程序性坏死，可由非典型或典型的核苷酸寡聚结构域样受体(NLR)家族含pyrin结构域3 (NLRP3) -caspase-1炎性体依赖焦孔素D (GSDMD)驱动通路触发，在病理性疾病和癌症中发挥重要的调节作用。然而，焦亡在癌症耐药中的作用尚不清楚。
先前的研究表明，caspase-3/GSDME通路是连接凋亡和焦亡的另一种通路，由于GSDME在大多数癌症中表达沉默，但在正常组织中表达，并且癌细胞在化疗过程中经常在p53/caspase-3介导的细胞死亡途径中出现缺陷，因此对靶向caspase-3/GSDME途径治疗癌症的临床应用提出了质疑。新的证据表明，用顺铂或阿霉素治疗可以通过激活caspase-1来增加人肾小管上皮细胞和间皮瘤细胞系中gsdmd依赖性的焦亡。
活性caspase-1可以裂解pro-GSDMD生成GSDMD-N产物，产物在质膜处寡聚形成气孔，增加细胞膜通透性，导致焦亡。与GSDME不同的是，GSDMD在癌症中广泛表达，这使得它成为基于焦毒性的治疗更有吸引力的靶点。然而，Gem或5’FU治疗是否能诱导胰腺癌和肺癌细胞典型焦亡尚不确定。最近，作者和其他人已经证明整合素β5在癌细胞存活和化学敏感性中起着重要作用。整合素被称为跨膜受体，促进细胞与细胞外间质的粘附，激活细胞内信号通路，然而，它们在焦亡中的功能作用尚不清楚。
机理模式图（图源自Science Translational Medicine）
神经酰胺是鞘脂代谢的主要中间体，在细胞生长、细胞分化和细胞死亡等许多细胞过程中起着生物活性信号分子的作用。由于神经酰胺在细胞存活中具有重要作用，其表达受到ASAH2的严格调控，ASAH2可以将神经酰胺水解成鞘氨醇，降低细胞内浓度。先前的研究表明，Gem或5’FU处理可以激活SMase介导的鞘磷脂(SM)水解，在癌细胞中产生神经酰胺，而神经酰胺浓度的增加与癌症的化学敏感性有关。然而，神经酰胺及其代谢在化疗致焦亡中的作用尚未阐明。
总的来说，该研究发现整合素β5-Src-STAT3-ASAH2驱动的鞘脂代谢轴通过灭活典型焦亡而赋予癌症耐药性。此外，给药ASAH2或Src抑制剂，如神经酰胺酶抑制剂B13或达沙替尼，通过在体外和体内重新激活焦亡，挽救了耐药细胞或类器官对化疗的反应。因此，该研究的数据为靶向焦亡以克服癌症化疗耐药提供了证明，并为进一步临床研究达沙替尼联合化疗治疗化疗耐药患者的有效性提供了依据。
原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abl7895
