风湿性关节炎患者常常伴有呼吸系统受累，风湿性关节炎相关间质性肺疾病（RA-ILD）的最常见表现为典型间质性肺炎，与特发性肺纤维化患者的预后相似。RA-ILD与特发性肺纤维化之间的这种相似性引发了这样的猜测：对特发性肺纤维化有效的治疗药物也可能对RA-ILD有益。

尽管过去十年的科学进展使得在风湿性关节炎关节病变的控制方面取得了显著进步，但目前尚无治疗RA-ILD的方法。吡非尼酮是一种具有抗炎和抗纤维化特性的治疗化合物。根据3期临床试验的结果，吡非尼酮已获得了许多国家治疗特发性肺纤维化患者的批准。本研究的目标是探讨吡非尼对风湿性关节炎并伴有纤维性间质性肺疾病患者肺部疾病进展的影响。

TRAIL1 是一项随机、双盲、安慰剂对照的 2 期试验，在英国、美国、澳大利亚和加拿大的34个专门研究间质性肺病的学术中心进行。入选标准为：年龄 18-85 岁的成年人、符合 2010 年美国风湿病学会和欧洲风湿病协会联盟关于类风湿性关节炎的标准、高分辨率 CT 扫描成像和肺活检（如果有）显示间质性肺疾病。排除标准：吸烟、其他已知原因的间质性肺病的病史以及严重慢阻肺或哮喘。患者被随机分配 (1:1) 每天接受 2403 mg 口服吡非尼酮（吡非尼酮组）或安慰剂（安慰剂组）。主要终点是在意向治疗人群（ITT）中，评估治疗 52 周内用力肺活量百分比(FVC%)预测值较基线下降 10% 或以上或死亡的复合终点发生率。

从2017年5月15日-2020年3月31日，共评估了231例患者是否符合纳入标准，其中123名患者被随机分配（吡非尼酮组63例[51%]，安慰剂组60例[49%]）。由于招募缓慢和COVID-19大流行，该试验被提前终止（2020年3月31日）。两组患者满足复合主要终点（基线FVC%下降10%或以上或死亡）的比例统计学差异不显著（吡非尼酮组63例患者中有7例[11%]，安慰剂组60例患者中有9例[15%]；OR 0.67 [95% CI 0.22至2.03]；p=0.48）。

与安慰剂组相比，吡非尼酮组患者的肺功能下降速度较慢，根据估计的年绝对FVC变化（-66与-146；p=0.0082）和FVC%变化（-1.02与-3.21；p=0.0028）进行测量。两组在FVC%下降10%或以上方面相似（吡非尼酮组5例[8%]参与者，安慰剂组7例[12%]；OR 0.52 [95% CI 0.14-1.90]；p=0.32），根据OMERACT定义的疾病进展的发生率也相似（吡非尼酮组16例[25%]，安慰剂组19例[32%]；OR 0.68 [0.30-1.54]；p=0.35）。两组之间在治疗相关严重不良事件的发生率方面无显著统计学差异，且没有与治疗相关的死亡事件发生。

（A)吡非尼酮组与安慰剂组年绝对FVC变化   

由于试验提前终止并且样本量不足，结果应谨慎解释。尽管未达到复合主要终点，但结果显示吡非尼酮能减缓RA-ILD患者的FVC下降速度。另外，RA-ILD患者的治疗安全性与其他吡非尼酮临床试验中观察到的类似。

参考文献：

Safety, tolerability, and efficacy of pirfenidone in patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet Respir Med. 2023 Jan;11(1):87-96. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00260-0. Epub 2022 Sep 5. PMID: 36075242.