01

前 言

血 栓 性 血 小 板 减 少 性 紫 癜（Thrombotic Thrombocytopenic Purpura，TTP）为一种少见、严重的血栓性微血管病，其主要临床特征包括微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神症状、发热和肾脏受累等。TTP的发病机制主要涉及血管性血友病因子（VWF）裂解酶（ADAMTS13）活性缺乏，也与血管内皮细胞VWF异常释放、补体异常活化、血小板异常活化等相关。

血浆中ADAMTS13活性缺乏导致内皮细胞异常释放的超大分子VWF不能及时降解，可自发结合血小板，导致微血管内血栓形成、微血管病性溶血，进而引起相应器官缺血、缺氧及功能障碍，引起临床症候群。

02

案例经过

案例1：患者女，20岁，背部四肢红斑1月余，伴轻度瘙痒。2022年6月3日无明显诱因下出现左侧腰痛，尿液深红、后出现呕吐就诊于外院，查血小板12×109/L，于当天转诊我院急诊。血小板6×109/L，见裂红细胞1.9%，结合患者血生化、凝血、尿常规结果，遂电话联系急诊医生提示裂红细胞增多，有TTP的可能。

患者转入抢救室，急诊抢救室予以抗感染，激素冲击和输注新鲜冰冻血浆治疗。6月4日患者从抢救室转入血液科，根据“血小板减少，肾损害，发热，存在血管内溶血，LDH和IBIL升高，TTP不能排除”快速进行血浆置换等治疗。患者治疗第4天后血小板回升，治疗第8天后血小板286×109/L，LDH恢复正常。患者在第3天根据ADAMTS13检测回报结果，结合临床，确诊TTP。

案例2：患者2019年诊断为血小板减少、结缔组织病，以口服硫酸羟氯喹和激素等治疗。2019年6月至2022年6月12日期间血小板一直在比较理想范围内，2022年4月因甲状腺炎，自行将强的松、羟氯喹加量。2022年6月28日患者无明显诱因出现双侧下肢、肘关节、腰臀部散在出血点，当地医院查血小板13×109/L。

于29日我院风湿免疫科就诊查血小板抗体弱阳性，血小板6×109/L，予以人免疫球蛋白、甲泼尼龙琥珀酸钠、口服强的松和输注血小板lu，环孢素、艾曲波帕等对症支持治疗2天。7月1日复查血小板8×109/L，收入我院风湿免疫科，初步诊断为ITP。予以升血小板、 抗感染、止血，丙球和激素冲击治疗，血小板未回升。

患者7月4号18：20输单采血小板lu，21：39分出现胡言乱语，对答迟疑，反应迟钝等神经精神症状。急查头颅CT未见明显出血灶，血液科会诊考虑需排除TTP。7月6日患者神经精神症状加重且出现烦躁、抽搐，呼之不应，四肢不自主运动。PLASMIC评分6分，TTP高危。转入ICU。予以血浆置换、糖皮质激素、利妥昔单抗、丙种球蛋白等治疗。同时血常规发现裂片红7.2%，后ADAMTS13检测结果回报，TTP诊断明确。经过治疗，患者血小板逐步回升，溶血情况逐步缓解，11天后恢复正常。

03

案例分析

临床案例分析：

TTP是一种弥散性血栓性微血管病，经典的五联症包括：血小板减少、微血管病性溶血性贫血、神经系统症状和体征，肾损害和发热。TTP是一种临床急症，发病率低但致死性较高，在未引入血浆置换之前，死亡率高达90%，而随着血浆置换的临床应用，本病预后大大改善，所以临床上早期识别启动治疗尤为重要。

并非所有TTP患者都有典型的三联症或五联症表现，如案例1中的年轻女性患者，病程中仅有头晕，神经系统症状并不典型。临床上患者就诊时常无实验室检查结果，或只携带一张提示血小板减少的血常规结果由其他科室转诊而来，这时需警惕TTP的可能，第一时间完善外周血涂片，或联系检验科复核血常规检测，评估有无裂片红细胞等形态异常，同时完善肝肾功能、胆红素、乳酸脱氢酶等检查。

一旦考虑疑似TTP的患者应及时留取血样本送检ADAMTS13活性及抑制物（抗体）检测，不必等待检测结果回报即开始血浆置换和糖皮质激素治疗，改善患者预后。案例1和案例2中两位患者都在检测结果回报之前就接受了及时的血浆置换等治疗，治疗转归良好，而后续检测结果也证实了TTP的诊断。

检验案例分析：

案例1

2022年6月3日急诊就诊：

尿常规：隐血3+，尿红细胞2+，尿蛋白2+，尿管型1-3个/HP。血生化：LDH 3915U/L↑；TBIL 92.6 μmol/L↑；Bu 86.0 μmol/L↑；CK759U/L↑；CRP 23.3 mg/L↑；AST 106.3 U/L↑；UREA 12.01 mmol/L↑。血凝：D二聚体5.12 mg/L↑。

血常规：HB104g/L↓，PLT 6×109/L↓，裂片红细胞1.9%（图1），背景红细胞基本形态正常。

图1 外周血涂片（Cellavision DI60 ）

入院后完善相关检查：

柯萨奇病毒16型、巨细胞病毒阴性、呼吸道感染病原体IgM抗体八联、结核感染T细胞检测均为阴性。EB病毒DNA检测：1.15E+3拷贝/mL。抗核抗体分型组套、ENA抗体、心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体和抗环瓜氨酸肽抗体测定结果均正常。直接、间接抗人球蛋白试验试验结果为阴性。PNH克隆检测：阴性。ADAMTS13活性0.48%，ADAMTS13抑制物阳性。

案例2

2022年6月29日急诊就诊：

血沉40 mm/h↑。免疫球蛋白IgG 25.0g/L↑。血小板特异性和组织相关融性(HLA)抗体检测弱阳性。血常规：PLT 6×109/L↓，RBC 3.53×1012/L，HGB 110g/L↓，网织红细胞百分比2.66%↑。经过Cellavision DI60 高级红软件回顾分析裂片红1.0%（图2A），背景红细胞基本形态正常。直方图可见尾部略微翘起。（图3A）图片

图2 外周血裂片红细胞的变化（Cellavision DI60高级红软件分析）

图3血小板直方图的变化（Sysmex XN ）

入院后相关检查：

血常规：7月1日RBC 2.52×1012/L↓，HB 77g/L↓，PLT 6×109/L↓，RET% 4.3%↑。镜下见裂片红2.1%（图2B）。7月6日裂片红7.2%（图2C）。血小板直方图可见尾部翘起明显（图3B-C）。EB病毒DNA 2.67E+3 拷贝/mL。抗核抗体ANA：斑点型，抗体滴度：1： 320。抗SSA/Ro60：阳性，定量110.68u/ml，U1RNP：弱阳性。直接Coombs试验(IgG+C3d)：弱阳性。ADAMTS13活性1.31%，抑制性抗体+。

其他实验室结果：生化：血钾3.46mmol/L↓，血钙2.06mmol/L↓，乳酸脱氢酶：578U/L↑，总胆红素：35.3 μmol/L↑，直接胆红素：12.5 μmol/L↑，间接胆红素：22.8μmol/L↑。降钙素原0.056ng/L↑。B型利钠肽前体：223.5pg/L↑。凝血五项：纤维蛋白原：1.66g/L↓、D-二聚体：1.44mg/L↑。尿蛋白1+。

风湿三项：抗链球菌溶0：140 IU/mL↑；甲状腺功能：TSH <0.040ng/mL，TPOAb >600.000IU/mL↑。IgG： 33g/L↑，补体C3 0.612g/L↓。

患者1检验人员第一时间通过电话联系了医生报告危急值，并提示存在TTP可能性。患者2初诊PLT 6×109/L，裂片红1%处于临界值 ，因为其有ITP病史，因此未引起检验人员足够警惕。后面虽然血小板一直比较低，且裂片红细胞百分比增加，但是由于依赖第一次复片结果，后面复片人员未能察觉到裂片红细胞的变化，未能给予临床有价值的提示。

7月6日，患者外周血出现了有核红细胞，在复片过程中同时关注到裂片红比例升高，立即联系临床，此时临床已经考虑TTP可能性，并开始治疗。回顾分析患者2的几次血常规结果，可见裂片红由初次的1%增加到7.2%，仪器血小板直方图也发生了变化，尾部可见有翘起和锯齿状变化，有红细胞碎片干扰的提示。如果审核报告时能够注意到这些变化，应该能够及时给予临床有价值的提示。

04

知识拓展

TTP为一种少见、严重的血栓性微血管病。早诊断及治疗是成功抢救TTP的关键，未经治疗的TTP病死率高达90%，早期血浆置换可将病死率降至10%以下。TTP的发病机制主要是血浆中ADAMTS13活性缺乏导致内皮细胞异常释放的超大分子VWF不能及时降解，自发结合血小板导致微血管内血栓形成、微血管病性溶血，进而引起相应器官缺血、缺氧及功能障碍。

根据ADAMTS13缺乏机制不同，TTP分为遗传性TTP（cTTP）和免疫性TTP（iTTP）。cTTP系ADAMTS13基因突变导致血浆ADAMTS13活性缺乏，常在感染、炎症或妊娠等促发因素下发病。iTTP系因患者体内产生抗ADAMTS13自身抗体，抑制ADAMTS13活性（中和抗体）或与ADAMTS13结合形成抗原抗体复合物而加速ADAMTS13在体内清除。iTTP多无明确原因（即原发性），也可能继发于妊娠、感染、药物、肿瘤、自身免疫性疾病、造血干细胞移植等。iTTP是最常见的临床类型，约占TTP总例数的95％；cTTP仅占总例数的5％。

TTP主要临床特征包括微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神症状、发热和肾脏受累等(五联症）。临床上以三联症“微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神症状”多见，患者的神经精神症状可不典型，所以临床上一旦出现MAHA和血小板减少时，就要高度警惕TTP可能，及时进行相关实验室检查和全面临床评估。

部分患者临床表现不具特征性，需结合多方面资料综合判断。对疑似患者需进行TTP发病危险度评估，推荐使用PLASMIC评分系统积分6～7分为高危，预测效率60％～80％。对临床评估中度或高度疑似TTP的患者应及时留取血样本送检ADAMTS13活性及抑制物或IgG抗体测定，不必等待检测结果回报即开始血浆置换和糖皮质激素治疗。血浆置换可以外源性补充ADAMTS13， 同时可以清除ADAMTS13抗体、免疫复合物和超大分子量vWF。

TTP典型的血细胞变化和血生化改变：贫血、血小板计数显着降低，尤其是外周血涂片中红细胞碎片＞1％；血清游离血红蛋白增高，血清乳酸脱氢酶明显升高。TTP患者血浆ADAMTS13活性显着降低（＜10％），iTTP者常检出ADAMTS13抑制物或IgG抗体。

05

案例总结

以上两个案例主要体现了红细胞碎片对于诊断TTP重要的意义。特别是患者2长期免疫性疾病史，有血小板抗体、初次血涂片红细胞碎片处于临界值，病程初期临床症状不典型，诊断TTP非常有难度，但如果能更加仔细，并结合直方图的变化，是能更早发现裂片红增多并提示临床医生的。可见平时复片中，对于有明确诊断的、与前回检验结果相似的血小板减少患者仍需提高警惕，多关注患者的红细胞碎片情况。当裂片红细胞增多大于1%，尤其是背景红细胞形态正常时，应当按照危急值报告给临床。有助于临床对TTP作出快速判断，尤其是对临床症状不典型的TTP患者，检验科对临床的及时提示与沟通能有效的避免误诊，早诊断早治疗，有助于降低该病死亡率，减轻器官损伤，改善患者预后。

06

专家点评

江苏省人民医院检验科徐建教授

根据《中国成人血小板减少症急诊管理专家共识》，对于血小板减少的患者，我们复片时首先要关注红细胞碎片。根据《血细胞分析报告规范化指南》，当裂片红细胞>1%，尤其当背景为正常形态红细胞时，须结合临床，警惕血栓性微血管病如TTP的可能，并作为危急值及时报告临床，这对于挽救患者生命至关重要。据文献报道，存在ITP和TTP相继发病或者同时发病的情况，ITP和TTP有共同的病理生理因素，多见于HIV、妊娠和自身免疫性疾病。因此，我们在审核报告时不能受患者病史迷惑，应该严格按照规则进行复片，并关注仪器直方图和散点图的变化。本案例对日常工作有很好的指导价值，值得分享。

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图4 血小板减少快速血液学筛查流程[7]

参考文献

[1]中华医学会血液学分会血栓与止血学组.血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国指南(2022年版)[J].中华血液学杂志，2022，43(01)：7-12.

[2]中华医学会检验医学分会血液学与体液学学组. 血细胞分析报告规范化指南[J]. 中华检验医学杂志，2020，43(6)：619-627.

[3]赵丽东，王梅芳，陈玙，等. 血栓性血小板减少性紫癜发病机制及诊疗进展[J]. 临床血液学杂志，2018，31(11)：891-894.

[4]于峰，赵明辉.血栓性微血管病诊治进展[J].实用医院临床杂志，2012，9(02)：8-11.

[5]Helou J ， Nakhle S ， Shoenfeld S ， et al. Postpartum thrombotic thrombocytopenic purpura： report of a case and review of the literature.[J]. Obstetrical & Gynecological Survey， 1994， 49(11)：785-789.

[6]Miller D D ， Krenzer J A ， Kenkre V P ， et al. Sequential Immune Thrombocytopenia (ITP) and Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP) in an Elderly Male Patient with Primary Sjogren's Syndrome： When in Doubt， Use the PLASMIC Score[J]. Hindawi Limited， 2021.

[7]中国成人血小板减少症急诊管理专家共识[J].中华急诊医杂志，2022，31(2) ：161-168.