唐氏综合症是由21号染色体全部或部分三倍复制引起的，是最常见的遗传疾病之一。由于其三倍复制，唐氏综合症患者有一个额外的APP基因副本，并过度产生淀粉样蛋白β (Aβ)。因此，几乎所有患有唐氏综合症的成年人都会出现淀粉样斑块和tau神经纤维缠结，这是阿尔茨海默病的标志。鉴于这一事实以及唐氏综合症患者预期寿命的大幅增加，越来越多的唐氏综合症成年人患上了阿尔茨海默氏症。

常染色体显性阿尔茨海默病和唐氏综合征的研究可以为了解阿尔茨海默病的早期发病机制提供重要的见解。然而，尚不清楚常染色体显性阿尔茨海默病患者和唐氏综合征患者之间淀粉样蛋白积累的时间和空间分布是否不同。

美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学神经内科Anna H Boerwinkle等开展了一项研究，直接比较常染色体显性阿尔茨海默病患者和唐氏综合征患者的淀粉样蛋白变化。研究结果发表在Lancet Neurology。

这项横断面研究纳入了在阿尔茨海默氏病生物标志物联盟-唐氏综合征（ABC-DS）研究首次数据发布(2020年1月)中接受MRI和淀粉样蛋白PET扫描的唐氏综合征患者(年龄≥25岁)和兄弟姐妹对照组。还纳入了常染色体显性阿尔茨海默病基因突变携带者和非携带者家族对照，他们与ABC-DS参与者年龄范围相似(25-73岁)，并在显性遗传阿尔茨海默病网络(DIAN)研究数据冻结时(2020年12月)进行了MRI和淀粉样蛋白PET扫描。两项研究的对照组被合并成一个组。所有DIAN研究参与者都进行了基因检测，以确定PSEN1、PSEN2或APP突变状态。APOE基因型由血液样本测定。

在ABC-DS和DIAN参与者的子集中收集CSF样本，并测量β淀粉样蛋白42 (Aβ42)与Aβ40 (Aβ42/40)的比率，以评估其与淀粉样蛋白PET的Spearman相关性。将全部PET淀粉样蛋白负担与认知状态、APOEɛ4状态、性别、年龄和估计症状发作时间进行比较。并进一步分析了常染色体显性突变型淀粉样PET沉积。该研究还通过估计症状出现的年数来评估淀粉样蛋白积累的区域模式。在参与者的子集中，评估了淀粉样PET和CSF a β42/40之间的关系。来自ABC-DS研究的192名唐氏综合征患者和33名兄弟姐妹对照，以及来自DIAN研究的265名常染色体显性阿尔茨海默病突变携带者和169名非携带者家族对照被纳入分析。

图1.PET与脑脊液淀粉样蛋白的整体沉积比较

常染色体显性阿尔茨海默病突变携带者中PET淀粉样centiloid和CSF Aβ42/40 (n=216;r =-0.565;p<0.0001)和唐氏综合征患者 (n=32;r =-0.801;p<0.0001) 呈负相关。

在无症状的唐氏综合征患者(平均18.80 centiloid [SD 28.33])和无症状突变携带者(24.61 centiloid [30.27])之间整体PET淀粉样蛋白负担无差异(p= 0.11)，有症状的唐氏综合征患者(77.25 centiloid [41.76])与有症状的突变携带者(69.15 centiloid [51.10]) 之间整体PET淀粉样蛋白负担无差异(p = 0.34)。APOEɛ4状态和性别对整体淀粉样PET沉积无影响。

图2: 认知状态对PET整体淀粉样沉积的影响

图3.PET上整体淀粉样蛋白沉积与症状发作时间的函数关系。

 与唐氏综合征患者相比，突变携带者的淀粉样蛋白沉积明显提前升高（到症状出现的估计时间为-23.0 vs -17.5;p = 0.0002）。PSEN1突变是导致这种差异的主要原因。突变携带者（n=265）和唐氏综合征患者（n=128）的纹状体和皮层区都发生了早期淀粉样蛋白积累。

图4:估计发病时间对局部淀粉样蛋白积累的影响

尽管突变携带者在所有皮质区都有广泛的淀粉样蛋白积累，但唐氏综合征患者的内侧枕区没有。尽管常染色体显性阿尔茨海默病患者和唐氏综合征患者的淀粉样蛋白PET存在微小差异，d但变化相似，并强烈支持唐氏综合征患者的早期淀粉样蛋白失调。年龄在35岁以上的唐氏综合征患者可能受益于早期干预，并有必要在未来纳入临床试验，特别是考虑到唐氏综合征的发病率相对较高。

基于以上研究结果，潜在的抗淀粉样蛋白疗法将更好地评估年龄至少35岁的唐氏综合征患者。总之，该研究表明，尽管存在细微差异，但唐氏综合征患者和常染色体显性阿尔茨海默病患者之间的阿尔茨海默病病理生理是相似的。

原文出处

Boerwinkle AH, Gordon BA, Wisch J, et al. Comparison of amyloid burden in individuals with Down syndrome versus autosomal dominant Alzheimer's disease: a cross-sectional study. Lancet Neurol. 2023;22(1):55-65. doi:10.1016/S1474-4422(22)00408-2