病例分享：羟氯喹为类风湿关节炎联合治疗增效
时间：2023-07-27 15:20:11 热度：37.1℃ 作者：网络
熊江彪 南昌大学第一附属医院风湿免疫科 副主任医师
l 江西省免疫学会风湿免疫学分会委员
l 江西省医学会风湿病学分会青委会委员
l 江西省康复医学会风湿病专业青委会委员
患者病程简述
基本情况：65岁女性患者，于2023年3月12日初次入院治疗。
主诉：多关节肿痛半年。
现病史：患者半年前无明显诱因出现关节肿痛，累及双肩、肘、腕、掌指、近端指间关节及双膝关节，伴晨僵，无发热、皮疹，无口干、眼干及雷诺现象，曾反复到当地诊所行点滴治疗（具体不详），症状无持续缓解，近1月来上述症状明显加重，遂来我科就诊，门诊拟“类风湿关节炎”收入住院。患者近期精神、食欲、睡眠一般，大小便正常，体重无明显变化。
既往史：有高脂血症，未治疗。
家族史：家族史无特殊。
体格检查：双肩关节压痛（+），活动受限（+），双腕、掌指及近端指间关节肿胀（+），压痛（+），双膝骨擦感（+）。
实验室检查：
l RF 165 IU/L，ACPA ＞800 IU/L，ESR 107 mm/h，CRP 28 g/L。
l ANA筛查及ANA谱阴性，ANCA 阴性。
l 补体正常，血常规、肝肾功能大致正常，乙肝五项正常。
辅助检查：
l 双手X线片：双手指骨质疏松，近端指间关节肿胀影。
l 彩超：双腕、掌指及近端指间关节滑膜增厚伴血流信号。
临床诊断：
1）类风湿关节炎；
2）高脂血症。
鉴别诊断：
1） 结缔组织病：患者虽有关节肿痛，但无其他免疫色彩，且抗核抗体阴性。
2） 银屑病关节炎：患者虽有双手指关节肿痛，但无银屑病皮疹。
3） 骨关节炎：患者虽有双手指及膝关节疼痛，但炎症指标明显升高。
患者治疗史
l 原治疗方案：泼尼松15 mg；甲氨蝶呤12.5 mg。
l 当前治疗方案：泼尼松15 mg；甲氨蝶呤12.5 mg；羟氯喹200 mg bid。
l 随访与转归：经泼尼松+甲氨蝶呤方案治疗1月后，患者复查炎症指标较前有所下降，但仍感双肩、双腕、掌指及近端指间关节疼痛，活动欠灵活，仍有晨僵，门诊复诊后加用羟氯喹200 mg bid，2月后门诊继续复诊，炎症指标较前继续下降，关节症状较前改善明显。
病例总结
本例患者为一名老年类风湿关节炎（RA）女性患者，半年前出现关节肿痛症状，近1月来上述症状明显加重，遂入院就诊。起初给予甲氨蝶呤（MTX）单药治疗，炎症指标有所下降，但关节疼痛改善欠佳，考虑调整治疗方案。
目前，改善病情抗风湿药（DMARDs）可有效控制或延缓疾病的发展，是治疗RA最关键的药物之一1。2022年我国《类风湿关节炎诊疗规范》明确指出，RA一经确诊，应尽早开始DMARDs治疗1，其中，MTX是首选用药，当单一传统合成DMARDs治疗未达标时，建议联合另一种或两种传统合成DMARDs进行治疗2。
羟氯喹（HCQ）是传统合成DMARDs之一，具有抗炎、免疫调节、抗感染、代谢调节等多重作用机制，可助力联用优势3，其疗效及安全性证据充分，已成为国内外指南一致认可的联合优选药物之一1,4,5。研究表明，MTX+HCQ较MTX单药治疗早期RA的疗效好。与MTX治疗相比，MTX+HCQ进一步降低RA患者疾病活动度，同时MTX+HCQ强化治疗比例降低31%（图1）6。
纳入2010.4~2015.10期间起始MTX单药或联合HCQ治疗的RA患者（n=325），基于RA患者初始治疗策略分为MTX单药治疗（n=79）和MTX+HCQ治疗（n=246），比较两种治疗方案对RA患者的疗效。
图1. MTX+HCQ较MTX单药治疗早期RA的疗效好
此外，HCQ联合MTX，可通过增加MTX的血药浓度一时间曲线下面积和延长MTX的达峰时间而发挥协同增效作用；同时还可通过降低MTX的峰值浓度而减轻其急性肝损害影响（图2）7。
一项随机交叉研究，10例健康志愿者接受5种不同给药方案，比较HCQ+MTX联合使用时对生物利用度的影响，HCQ剂量为200 mg，MTX剂量为15 mg。
图2. HCQ+MTX显著改善MTX的药代动力学
对于伴有高脂血症的RA患者，HCQ治疗还可带来明显的代谢获益。一项系统评价和荟萃分析结果显示，与不使用HCQ患者相比，HCQ使用者的脂代谢得到显著改善（表1）8。值得一提的是，HCQ具有心血管保护作用，是降低心血管风险的措施之一9，可显著降低RA患者心血管疾病风险达73%10。
表1. HCQ有益于改善RA患者的脂代谢
一项系统评价和荟萃分析，探讨HCQ对RA患者在代谢和心血管方面的获益情况。共检索出185篇相关的文章和摘要，对符合标准的16项研究进一步分析。
综上，HCQ治疗RA在安全有效的同时兼顾代谢改善、心血管保护等多重获益。本例患者在MTX的基础上联合HCQ治疗后，关节肿痛明显改善，炎症指标进一步下降。HCQ作为联合方案的良好疗效在临床实践中得到再次验证，期待未来将有更多的RA患者从HCQ治疗中获益！
参考文献：
1. 耿研,等. 中华内科杂志,2022,61(1):51-59.
2. 中华医学会风湿病学分会.中华内科杂志,2018,57(4):242-251.
3. Plantone D, et al. Clin Drug Investig. 2018;38(8):653-71.
4. Lau, CS, et al. Int J Rheum Dis. 2019; 22: 357– 375.
5. Fraenkel L, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2021 Jul;73(7):924-939.
6. Schapink L, et al. Rheumatology (Oxford). 2019 Jan 1;58(1):131-134.
7. Carmichael SJ, et al. J Rheumatol. 2002;29(10):2077-83.
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9. England BR, et al. BMJ. 2018 Apr 23;361:k1036.
10. Liu D, et al. Drug Des Devel Ther. 2018; 12: 1685–1695.
