吸入式seralutinib在肺动脉高压模型中表现出强大的疗效

时间:2022-12-24 14:59:38   热度:37.1℃   作者:网络

研究背景

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肺动脉高压(PAH)的特点是血管周围的炎症和肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)、肌成纤维细胞和内皮细胞的增殖,导致肺动脉血流受阻。肺血管病变内出现的抗凋亡细胞导致了“癌症式”假说,以解释在PAH病变中观察到的异常细胞增殖。在这种类似“癌症”式背景下,来自人类PAH肺部外植体、基于细胞的检测和临床前模型的证据表明,血小板衍生的生长因子(PDGF)信号在PAH发病机制中起着关键作用。在特发性PAH(IPAH)患者的肺小动脉中,PDGF配体和受体(PDGF受体α和β(PDGFRα/β))的表达与对照组相比有所增加,在IPAH的单细胞RNA测序研究中,PDGFB基因表达也有所增加。基因敲除研究表明,PDGFRα和PDGFRβ在PAH相关途径中介导重叠和不同的影响:两种受体都调节细胞增殖、迁移和炎症,而PDGFRβ可能独特地影响血管生成。已报道PDGFR和牵涉到PAH的其他信号级联之间的串扰,如转化生长因子β(TGF-β)。此外,PDGF信号通过miRNA-376b介导的降解降低了PASMCs中骨形态生成蛋白受体2型(BMPR2)的表达。这些发现突出了PDGFR激酶抑制剂对iPAH的治疗潜力。该研究针对吸入式seralutinib的临床前疗效,这是一种独特的小分子PDGFR/CSF1R/c-KIT激酶抑制剂,在临床开发中用于治疗PAH,并与概念验证型激酶抑制剂伊马替尼进行比较。

研究方法:

比较了seralutinib和伊马替尼的有效性和选择性。在健康大鼠中研究了吸入性seralutinib的药代动力学/药效学。在两种PAH大鼠模型中评估了疗效:SU5416/缺氧(SU5416/H)和野百合碱+肺切除术(MCTPN)。检查了对炎症/细胞因子信号的影响。对大鼠和人类PAH肺部样本进行PDGFR、CSF1R和c-KIT免疫组化,并对SU5416/H模型进行microRNA(miRNA)分析。

研究结果:

Seralutinib有力地抑制了PDGFRα/β、CSF1R和c-KIT。

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吸入的Seralutinib显示出对肺部PDGFR和c-KIT信号的剂量依赖性抑制,并增加骨形态发生蛋白受体2型(BMPR2)。Seralutinib改善了心肺血流动力学参数,并在两个模型中减少了肺小动脉肌肉化和右心室肥大。

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在SU5416/H模型中,Seralutinib改善了心肺血流动力学参数,恢复了肺部BMPR2蛋白水平,并减少了N-末端脑钠肽(NT-proBNP),比伊马替尼更有效。

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人肺PAH样本的定量免疫组化显示PDGFR、CSF1R和c-KIT增加。miRNA分析显示候选者可以介导seralutinib对BMPR2的影响。

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研究结论:

在两个动物模型中,吸入Seralutinib是对严重PAH的有效治疗,心肺血流动力学参数得到改善,NT-proBNP减少,肺血管病理的反向重塑和炎症生物标志物的改善。在一项临床前研究中,Seralutinib与伊马替尼相比显示出更大的疗效。

 

参考文献:

Galkin A, Sitapara R, Clemons B, Garcia E, Kennedy M, Guimond D, Carter LL, Douthitt A, Osterhout R, Gandjeva A, Slee D, Salter-Cid L, Tuder RM, Zisman LS. Inhaled seralutinib exhibits potent efficacy in models of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2022 Dec 1;60(6):2102356. doi: 10.1183/13993003.02356-2021. PMID: 35680144; PMCID: PMC9724289.

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