大咖“瘤”言 | 于金明院士：肺癌诊疗领域研究新进展！
时间：2022-12-14 14:59:31 热度：37.1℃ 作者：网络
今年的第25届全国临床肿瘤学大会上，您有一篇题为“肿瘤精准免疫新实践”的报告，请您给我们介绍一下这项研究的研究背景、设计思路、研究方法以及结果是怎样的？
这个报告是从宏观上探讨非小细胞肺癌精准免疫治疗的挑战，根据《IMMUNITY》的文章，我结合临床实践总结了肿瘤的异质性、免疫耐药、免疫疗效和损伤预测的标志物等十大挑战。针对这些挑战，我们团队从两个方面进行了深入的研究：
一是临床试验。我作为Leading PI牵头了多项免疫相关的临床研究：这其中，一部分已经完成入组，一部分正在进行，还有一部分正在方案探讨和提交审查阶段。希望能够为肺癌的免疫治疗提供新的临床证据，修改指南；
二是关于基础研究。我们搭建了比肩国际领先的放射免疫与分子影像及人工智能平台，从基础研究、智慧医疗方向进行探索。促进肺癌免疫精准治疗的优化，增强疗效、降低副作用，目标是分子基因引导个体化定制的精准治疗。
肺癌，是目前全球肿瘤领域的研究热点。近年来，许多国家都报道肺癌的发病率明显增高。在肺癌的研究中，免疫疗法风头正盛，它已成为晚期肺癌治疗不可或缺的一部分。那么，可以请您谈一下肺癌免疫治疗的重要进展以及未来的探索方向吗？
2015年我在美国参加ASCO会议，正好遇到CheckMate017和CheckMate057的结果公布，感到非常震撼。免疫单药在二线治疗完胜化疗，疗效好、副作用低，我意识到免疫治疗将给肺癌治疗带来巨大变革。KEYNOTE024研究使免疫治疗从后线走向了一线，PD-L1≥50%患者免疫单药5年生存率高达32%，这在以前是不可想象的。当然，PD-L1表达＞50%的人群毕竟有限，而后续的多项随机对照研究显示无论PD-L1表达状态如何，免疫联合化疗疗效均优于单纯化疗。
在这里我想强调一下，目前国内医药公司的研发能力很强。国产PD-1/PD-L1单抗疗效卓越，总体价格偏低，部分药物已经纳入医保，越来越多的患者有机会接受免疫治疗。前述的研究主要是针对不能做根治性手术或放疗的IV期患者，而PACIFIC研究使免疫治疗前移至局部晚期NSCLC，根治性放化疗后免疫巩固，显著延长患者的生存。PACIFIC研究仅仅是开端，现在众多研究探讨不同免疫、放疗、化疗的结合模式，SPRINT研究更是探索了局部晚期肺癌患者去化疗的放免策略。
CheckMate816研究、IMpower010研究、KEYNOTE091研究则探索了免疫在围手术期的治疗，疗效卓越，目前在指南里术前新辅助免疫联合化疗和术后免疫巩固治疗都得到推荐。而我做中国区Leading PI的PACIFIC4研究正在探索针对更早的I、II期肺癌立体定向放疗与免疫联合的疗效和安全性。
肺癌的免疫治疗相关研究突飞猛进，几乎涵盖了各个肺癌的期别，欣喜的同时也需要冷静，因为仍有很多悬而未决的问题。未来研究方向还有很多，我简要说三点：
1.克服免疫耐药。尽管免疫治疗取得了很好的疗效，但有70%的患者会有原发或继发耐药，所以免疫耐药是目前临床面临的瓶颈问题，也是未来探索的主要方向。不断有新的靶点药物进入临床，试图增加免疫的疗效，延缓或克服耐药，有些尝试已经成功，有些正在进行，有些已然失败。
2.免疫疗效的评估。在免疫治疗前时代采用的RESIST标准是基于肿瘤在影像学上的大小评估，但是在免疫治疗时代这个标准已经远远不能满足免疫治疗的临床需求。有些治疗效果有效的患者，由于免疫细胞的充盈，在影像学上没有任何退缩，手术切除证实完全缓解（CR）。以今年ESMO会议报道的INCREASE研究为例，普通影像评估客观有效率只有12.5%，但手术切除后完全缓解率达到了63%。这方面我们团队也一直在探索，希望能够标记一种分子或细胞，实现免疫治疗疗效的精准评估。
3.疗效预测。靶向治疗基本实现精准治疗，比如EGFR突变的患者应用EGFR-TKIs药物才会有效，但在免疫治疗方面一直未能实现精准预测。PD-L1是目前临床应用比较广泛而被指南推荐的标记物，但KEYNOTE189研究显示PD-L1阴性的患者也能从免疫联合化疗中获益。CheckMate227研究中，PD-L1阴性的患者双免治疗的HR值(0.62)甚至优于PD-L1阳性的患者(0.79）。我们团队从功能影像和人工智能方面入手，积极探索构建精准的预测模型，目前已有多项国自然基金获得立项。
近年来，在肺癌放疗与免疫、靶向联合治疗方面探索不断，您认为这种联合治疗可能会给NSCLC的治疗带来哪些改变？
英国皇家马斯登（The Royal Marsden）癌症中心教科书上一直保留着这么一段话：“肿瘤的治疗方法很多，但治愈只有两种手段，要么冰冷的手术刀，要么灼热的放射线”。但现在这两种肿瘤治疗的方式都已经遇到了天花板效应，接下来怎么办？要联合治疗。相较于放疗与靶向治疗，我认为联合免疫治疗的潜力更大，PACIFIC模式也是放化疗与免疫的联合，是一个代表作，已被各种指南所推荐。早期肺癌立体定向放疗与免疫的联合、局部晚期不可切除NSCLC免疫与放疗的联合都在进行临床试验，这些试验能否修改指南，我们值得期待。
我们的临床研究团队在放射免疫方面做了很多工作，我的课题《放射重塑肿瘤微环境克服免疫治疗抵抗》获得国家自然科学基金委重点项目支持。部分研究成果发表在 Lancet、JAMA 等子刊上，也被评为2021年美国放疗年会（ASTRO）国际优秀论文金奖。我最希望的是能在IV期肺癌患者实现放疗免疫的远位效应，我们一直在做这方面的相关研究。希望免疫和放疗能达到1+1≥2的效果，但任重而道远，联合的时候放疗的分割模式、靶区割化大小和用药顺序等很多问题还需要进一步探索。
对于可手术切除的早期NSCLC、不可切除的局部晚期NSCLC以及晚期NSCLC，我们的诊疗策略有什么区别吗？
这个问题非常好，说明大家都意识到，肿瘤治疗之前要先明确分期。非小细胞肺癌分期不同，诊疗策略区别很大：对于可手术切除的早期NSCLC患者是以治愈为目的，手术是主线；对于那些拒绝手术或不能耐受手术的患者可以推荐立体放疗（SBRT）。II期和III期的患者，我们建议进行基因检测，如果野生型患者，CheckMate816研究显示新辅助免疫联合化疗可达到较好的效果，延长生存。而直接手术患者，IMpower010和KEYNOTE091研究证实了免疫在术后辅助治疗的价值，但同样的患者术前免疫治疗还是术后免疫治疗好，目前还尚无定论，还需要前瞻性研究验证。如果EGFR突变，则术后可以采用靶向巩固。
对于不可切除的局晚期NSCLC，有治愈的机会，放疗不可或缺。PACIFIC研究和GMSTONE301研究延长了PFS和OS,获得指南的推荐。目前的临床试验，免疫治疗提前、尝试新的免疫药物，都是希望在PACIFIC研究基础上好上加好。而这一部分患者没有根据基因检测进行分层，我们很早就开展了厄洛替尼联合放疗对比放化疗的RECEL研究，放疗和靶向联合组较传统放化疗组显著延长生存，比较可惜的是入组患者量未达到试验设计的目标量。我们进而开展了POLESTAR研究探索EGFR突变的患者放化疗后应用靶向治疗而不是免疫治疗，目前这个项目入组非常顺利，预期明年能给大家汇报结果。对于ALK和ROS1突变的患者，我们也在积极探索放、化疗靶向相结合的模式。我们做这一系列研究，就是希望不可手术的局晚期NSCLC能够实现根据基因状态不同采用不同治疗模式做精准治疗。
晚期NSCLC以全身治疗为主。先要进行基因和PD-L1检测，根据检测结果决定治疗方式。肺癌的靶向治疗引领了整个肿瘤领域的靶向治疗，吉非替尼是肺癌领域最早应用于临床的靶向药，开始没有找到靶点，差点儿夭折，后来发现该药物对EGFR突变的患者特别有效。现在针对ALK、MET、ROS1、KRASG12C等靶点都研发出了药物，靶向治疗极大地延长了患者的生存，也成为驱动基因阳性患者的主要治疗模式。而驱动基因阴性的患者，现在以免疫或免疫联合治疗为主。放疗在这一部分患者还是有很重要的价值，比如寡转移的患者，在全身治疗效果较好时，所有病灶进行放疗或其他根治性的局部治疗，会极大延长患者的生存。寡进展的患者对寡病灶进行放疗，也被广泛认可。
我们的文章也在国外发表，得到了很高的评价。不同的分期，治疗策略不同，准确分期是制定治疗方案的前提，而分期不准确往往不能选择最合适的治疗，会影响患者的预后，这也是我2020年初下决心开展多学科会诊的主要原因。对于肿瘤患者来说，他们有且仅有一次最佳的治疗机会。从开展多学科会诊以来，部分诊断转移的患者，我们分析、综合讨论发现不是转移，而是良性病变，给予手术治疗，得到了治愈；也有部分患者诊为早期，但多学科会诊发现了转移灶，而转为全身治疗，我们经过会诊修正了部分患者的分期和治疗方案，分期更准确、治疗更规范、效果才能更显著。
2022年全国两会期间，您作为全国人大代表提交了“建议加快推进肿瘤精准防治体系建设”的提案，可以请您简单介绍一下提出该方案的初衷吗？
习近平总书记提出“要把人民健康放在优先发展的战略地位”。癌症是威胁我国居民百姓健康的重大疾病之一，肿瘤精准防治是重要的民生问题。精准防治主要是两个层面：精准预防和精准治疗。
精准预防和筛查。预防重于治疗，防患于未然。美国、欧洲和日本等发达国家肿瘤患者的5年生存率已高达70%，而我国仅为40.6%。我认为除肿瘤瘤谱不同以外，主要原因就是他们做到了积极预防和早期筛查，这是降低癌症死亡率的有效手段之一。早诊早治不仅效果好，而且花费少，同时使患者免受多重肿瘤治疗对身体和心理上的创伤，事半功倍。因此，我们应当重心前移，加快建设防治结合、精准规范的肿瘤精准防控体系。
精准化治疗策略非常重要。我本科毕业刚参加工作的第一天，看到病房里正在抢救一位病人，因为乳腺癌放疗而引起了放射性肺炎，最终抢救失败，这次经历给我的冲击非常大。那个时候我就开始思考如何突破传统“粗老笨重”式放疗的瓶颈，实现精确放疗。我从美国留学回来后，和我的团队一起以精确放疗为突破口，凭借着“五加二”“白加黑”、苦干实干的钻劲、闯劲和韧劲，一步步将中国的肿瘤放疗从常规放疗引领到了精确放疗时代。放疗只是抗肿瘤治疗的一种方式，当前治疗往往是手术、化疗、放疗、免疫、靶向治疗的一种或多种治疗的综合治疗，迫切需要规范化、精准化的治疗策略。
我是农村长大的医生，在肿瘤防治领域深耕40年，提出该方案一方面是践行“健康中国”的重大国策；另一方面是在临床上看到患者因为承受不了治疗的费用或治疗反应而四处奔波、痛苦不已，我就感到心痛。而精准化防治是提高疗效、减少治疗费用和降低毒副作用的必要措施，因此我倡议要大力推动多学科、多专业、多领域的集成交叉，实现跨界融合，实现“预防-筛查-诊断-治疗-预后”肿瘤防控全过程的个体化、精准化和智能化。
