慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)是以慢性肺动脉狭窄和阻塞，伴不溶性血栓栓塞并继发性肺血管重构，可导致严重肺动脉高压、心力衰竭和死亡等为特征的一种心血管疾病。越来越多的证据表明，免疫系统在CTEPH的病理生理中发挥重要作用，炎症是CTEPH的病因之一。基于血液的新型分子表型研究对完善疾病表征具有巨大潜力。

糖基化是最普遍且最重要的翻译后修饰之一，参与几乎所有的病理生理过程。在健康个体中，糖链表型可保持稳定，但在炎症、高血压等病理条件下会发生显著变化。IgG是人体液中含量最丰富的糖蛋白，也是体液免疫的主要效应器，IgG主要通过其N-糖基化修饰参与炎症通路并在多个水平上调节全身炎症稳态，N-糖基化修饰是IgG抗炎和促炎功能间的转换开关。深度表征、验证CTEPH的IgG N-糖组特征，将有助于我们从糖组学视角为CTEPH的炎症机制提供新的理解，为开发新的生物标志物及治疗方法提供新的思路和策略。

2023年7月14日，中国医学科学院北京协和医院荆志成教授和昆明延安医院戴海龙教授团队在美国心脏协会旗下官方杂志Hypertension发表了题为“Human Plasma IgG N-Glycome Profiles Reveal a Proinflammatory Phenotype in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension”的研究论文，首次绘制了CTEPH人血浆IgG N-糖组谱图，揭示了CTEPH人血浆IgG N-糖组呈促炎表型，同时结合基因组测序及IgG N-glycan-QTL分析发现CTEPH中异常IgG N-糖基化受特定基因调控，揭示了观察到的CTEPH中促炎糖链表型变化的机制。

在这项研究中，研究者首先在发现队列(discovery cohort, 54例CTEPH患者及54例健康对照)中表征了CTEPH患者血浆IgG N-糖组的完整特征，发现不论是在直接检测到的糖链水平还是在派生糖链特征水平，CTEPH患者血浆IgG N-糖基化修饰均表现为半乳糖基化降低，IgG N-糖组呈促炎表型。将各种IgG N-糖链特征与临床指标进行关联分析，发现CTEPH患者血浆IgG促炎表型糖链与NT-proBNP呈正相关，表明IgG N-糖基化在CTEPH预后中可能具有潜在用途。重要的是，IgG N-糖组的促炎表型特征及其与NT-proBNP的相关性在另一个独立的CTEPH队列(validation cohort, 88例CTEPH患者及94例健康对照)中得到了验证。之后，研究者将各IgG N-糖链特征与循环炎症因子进行关联分析来进一步验证/解释糖组学研究结果。整体上来说，在CTEPH患者中，IgG促炎糖链特征与循环炎症标志物呈正相关，IgG抗炎糖链特征与循环炎症标志物呈负相关。最后，研究者们鉴定了CTEPH中IgG N-glycan-QTL以及CTEPH和HC之间基因型分布的差异，以确定CTEPH中调控IgG N-糖基化异常表达的基因组区域。结果表明，在先前报道的与IgG N-糖基化密切相关的18个基因组区域中，一系列位点也与CTEPH中IgG N-糖基化显著相关，包括调节糖基转移酶或转录因子的位点等。特别的，B4GALT1是一种糖基转移酶，可催化半乳糖添加至糖蛋白糖链上并直接影响糖蛋白的半乳糖化水平，在CTEPH中，包含B4GALT1基因的位点与CTEPH中IgG N-糖组半乳糖基化水平成正相关，揭示了观察到的CTEPH中促炎糖链表型变化的部分机制，靶向特定的糖基转移酶(基因或相应的酶底物)可能是新的治疗策略。

CTEPH/肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)与癌症可能在IgG半乳糖基化介导的促炎免疫反应上具有类似的特征和机制。PAH和癌症均是危及生命的恶性疾病，之前研究已表明其具有共同的机制，例如，在PAH中，内皮细胞增殖或类似于癌细胞，PAH内皮细胞和平滑肌细胞的代谢类似于癌细胞中的WARBURG模式。该课题组前期的研究也发现了PAH发病机制中与WARBURG相关的新途径(血管内皮细胞—与癌症增殖模式相似的细胞代谢—精胺—生物标志物)¹。一致地，本研究中CTEPH血浆IgG N-糖基化表现出与癌症相似的特征/变化(促炎表型)²，这表明CTEPH/PAH可能与癌症具有相似的特征和疾病机制，即转化为更促炎的IgG N-糖组表型以及由此导致的IgG抑制慢性炎症的能力下降可能是CTEPH的重要分子机制。

综上，本研究是肺动脉高压领域首项IgG糖组学研究。该研究首次表征了CTEPH患者血浆IgG N-糖组的完整特征，发现了CTEPH患者血浆IgG N-糖基化失调并呈现出促炎表型，基因参与了CTEPH中IgG N-糖基化的异常调控，IgG促炎表型糖链可能在评估CTEPH患者整体验证状态、预测预后上具有潜在价值。这项研究从糖组学视角提高了我们对CTEPH炎症机制的理解。

北京协和医院心内科荆志成教授、昆明市延安医院戴海龙教授为本论文通讯作者，北京协和医院医学科学研究中心张泽建博士、河北医科大学王惠芳博士生、北京协和医院医学科学研究中心连天宇博士为论文并列第一作者。该工作得到中央高水平医院临床科研专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金专项(重点)项目、国家自然科学基金面上项目、博士后创新人才支持计划、云南省基础研究项目等资助。

参考文献：

1. He YY, Yan Y, Jiang X, Zhao JH, Wang Z, Wu T, Wang Y, Guo SS, Ye J, Lian TY, et al. Spermine promotes pulmonary vascular remodelling and its synthase is a therapeutic target for pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2020;56:2000522. doi: 10.1183/13993003.00522-2020

2. Ren S, Zhang Z, Xu C, Guo L, Lu R, Sun Y, Guo J, Qin R, Qin W, Gu J. Distribution of IgG galactosylation as a promising biomarker for cancer screening in multiple cancer types. Cell Res. 2016;26:963-966. doi: 10.1038/cr.2016.83

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/HYPERTENSIONAHA.123.21408