认知功能是一种复杂的心理过程，包括注意力、记忆力、处理速度、空间能力、语言和解决问题的能力，很难单独评估。已有研究表明，成人认知功能受到遗传的强烈影响。基于常见变异的全基因组关联研究（GWAS），目前已经确定了近4000个个体效应较小的认知功能基因位点。同时，GWAS还证明了认知功能和神经发育障碍之间的共享基因作用，大规模外显子组研究已经确定了数百个潜在基因。但除了外显子组范围内的罕见蛋白截短变异（PTV）负荷的有害影响外，尚未有研究系统地探讨罕见编码变异对成年人群认知表型的影响。

近日，美国神经科学生物技术公司Biogen的研究团队联合麻省总医院基因组医学中心、Broad研究所等机构的研究人员在Nature Genetics上发表了题为“The impact of rare protein coding genetic variation on adult cognitive function”的文章。为进一步挖掘更多认知表型相关基因，并更深入了解成人认知功能和神经发育障碍之间的共享基因，研究团队分析了454,787名英国生物样本库（UKB）参与者的外显子组测序和全基因组基因分型数据，并对认知功能进行了检测。结果显示，成人的认知功能受到罕见蛋白质编码基因突变的显著影响，并鉴定了与成人认知表型相关的八个基因（ADGRB2、KDM5B、GIGYF1、ANKRD12、SLC8A1、RC3H2、CACNA1A和BCAS3）。此外，认知功能的罕见遗传结构与神经发育障碍的遗传结构部分重叠。研究人员分析了认知功能罕见编码变异的相关性，并揭示了对认知功能有高影响的单基因在正常成年人群中的分布。

文章发表于Nature Genetics

研究人员从三种不同的但相互关联表型：教育程度（EDU）、反应时间（RT）、以及语言数字推理（VNR）进行了的遗传分析。研究人员对来自454,787名UKB参与者的PTV、错义突变和同义突变的外显子组测序数据进行了注释，并在之前对认知相关性状的外显子组研究之后，发现了具有次要等位基因频率（MAF）< 10−5的罕见编码变异。同时，研究人员根据基因对功能丧失突变（LoF）和错义突变的不耐受性进一步注释了所有变异，总共分析了649321个蛋白质截短变异、5431793个错义突变和3060387个同义罕见突变。 

分析发现，外显子组范围的PTV和错义突变负荷对认知功能有显著的有害影响，这反映在较低的EDU、较长的RT和较低的VNR分数上。研究人员通过分析UKB中的397,434个EUR样本，确定了与一种或多种显著性认知表型相关的8个基因：KDM5B、ADGRB2、GIGYF1、SLC8A1、BCAS3、ANKRD12，RC3H2和CACNA1A。和预期一致，八个基因中的PTV对认知功能显示出有害影响。

为了系统评估8个认知基因的LoF是否影响认知功能以外的表型，研究人员对不相关的UKB-EUR样本中的3150种表型进行了全表型组关联研究（PheWAS），发现8个认知功能基因中有6个是多效性的。例如，KDM5B中罕见的PTV不仅与三种认知功能表型密切相关，也显示出与肌肉功能，骨骼表型、双相情感障碍（BD）相关（图1）。

图1.外显子组范围内罕见蛋白质编码突变的影响以及EUR样本中EDU、RT和VNR的PTV基因发现， 来源：Nature Genetics

已有研究通过测序确定了数百个发育障碍（DD）和自闭症谱系障碍（ASD）的基因，研究人员旨在阐明成人认知功能、DD和ASD之间的总体罕见遗传变异重叠，因此分析了285个DD相关基因和102个ASD相关基因中的罕见编码突变是否与成人认知功能相关。结果观察到DD和ASD基因中的PTV对三种认知表型具有显著有害影响，破坏性的错义突变也表现出类似的有害影响。（图2a）

为了鉴定与DD、ASD和成人认知功能相关基因，研究人员比较了DD、ASD、EDU和VNR组合基因集中罕见编码突变的相对影响（图2b）。结果KDM5B和GIGYF1在这些分析中脱颖而出，CACNA1A也值得注意。验证实验分析也得到了类似的结果。该研究分析支持了KDM5B、GIGYF1和CACNA1A中的PTV和错义突变是一系列不同程度认知障碍的基础。

图2.罕见编码突变对DD和ASD基因认知功能的影响，来源：Nature Genetics

KDM5B是一种编码组蛋白赖氨酸去甲基酶的基因，在神经元分化中发挥作用。研究人员检测了UKB-EUR样本中KDM5B-PTV携带者的表型，发现KDM5B具有显著的基因剂量效应。在PheWAS分析中，KDM5B对肌肉力量、骨密度、生长激素水平和BD等表现出多效性影响。这种多效性与Kdm5b小鼠模型以及Kdm5b患者中的剂量依赖性认知、行为和骨骼症状部分重叠（图4）。上述结果表明，KDM5B-LoF以剂量依赖的方式调节认知、行为、骨骼表型和大脑mRNA表达。

图3.KDM5B基因剂量决定临床表型，来源：Nature Genetics

研究人员进一步分析了UKB中PTV分析鉴定的基因是否与此前基于常见突变的EDU-GWAS中鉴定的基因座重叠，发现1号染色体上的EDU-GWAS基因位点和ADGRB2之间存在重叠信号，表明PTV负荷与EDU有关。EDU-GWAS基因中的PTV负荷对所有三种认知表型都有显著影响，而认知功能中的PTV和精神分裂症（SCZ）GWAS基因对EDU表现出显著影响。

研究人员对UKB分子特征数据库中的13011个基因集进行了PTV分析，分别鉴定了182、66和56个EDU、RT和VNR的显著基因集，这些特征与认知功能GWAS的特征高度重叠，表明罕见突变和常见突变通过类似的机制调节认知功能。此外，研究人员探讨了罕见编码变异和基于常见变异的多基因认知功能风险之间的关系。分析表明，PRS和罕见编码变体的影响具有协同性，罕见编码变体除了影响PRS外，还影响EDU和VNR。（图5）

图4.常见和罕见编码变异对EDU和VNR的影响，来源：Nature Genetics

综上所述，研究人员对普通成年人的认知功能表型进行了大规模外显子组测序分析，发现外显子组范围罕见PTV的增加与较低的认知功能有关，并鉴定了与成人认知功能相关的八个基因。该研究结果表明，正常人群中有一部分成年人的认知能力较低，这是由单基因缺陷导致。外显子组研究的一个特别优势是，通过罕见突变检测鉴定的基因和突变往往比在GWAS鉴定的普通突变表现出更显著的效应。该研究为分析人群认知功能与罕见基因变异提供了新的起点，未来仍需更好地了解该研究中报道的基因和突变如何影响认知功能和相关疾病的生物学基础。

参考资料：

Chen CY, Tian R, Ge T, et al. The impact of rare protein coding genetic variation on adult cognitive function [published online ahead of print, 2023 May 25]. Nat Genet. 2023;10.1038/s41588-023-01398-8.

https://www.nature.com/articles/s41588-023-01398-8